เอ็นเอ็มเอ็นเอช: 1. "Bonzyme" วิธีการเอนไซม์ทั้งหมดเป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อมไม่มีผงการผลิตสารตกค้างของตัวทําละลายที่เป็นอันตราย 2. Bontac เป็นผู้ผลิตรายแรกในโลกที่ผลิตผง NMNH ในระดับความบริสุทธิ์สูงเสถียรภาพ 3. เทคโนโลยีการทําให้บริสุทธิ์เจ็ดขั้นตอน "Bonpure" พิเศษ ความบริสุทธิ์สูง (สูงถึง 99%) และความเสถียรของการผลิตผง NMNH 4. โรงงานที่เป็นเจ้าของเองและได้รับการรับรองระดับสากลจํานวนหนึ่งเพื่อให้แน่ใจว่ามีการจัดหาผลิตภัณฑ์ผง NMNH ที่มีคุณภาพสูงและมีเสถียรภาพ 5. ให้บริการปรับแต่งโซลูชันผลิตภัณฑ์แบบครบวงจร
นัด: 1. วิธีเอนไซม์ทั้งหมดของ Bonzyme เป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อมไม่มีสารตกค้างของตัวทําละลายที่เป็นอันตราย 2. เทคโนโลยีการทําให้บริสุทธิ์เจ็ดขั้นตอนของ Bonpure พิเศษ ความบริสุทธิ์สูงกว่า 98% 3. รูปแบบผลึกกระบวนการที่จดสิทธิบัตรพิเศษเสถียรภาพที่สูงขึ้น 4. ได้รับการรับรองระดับสากลจํานวนหนึ่งเพื่อให้มั่นใจในคุณภาพสูง 5. สิทธิบัตร NADH ในประเทศและต่างประเทศ 8 ฉบับ เป็นผู้นําในอุตสาหกรรม 6. ให้บริการปรับแต่งโซลูชันผลิตภัณฑ์แบบครบวงจร
นาดี: 1. "Bonzyme" วิธีการเอนไซม์ทั้งหมดเป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อมไม่มีสารตกค้างของตัวทําละลายที่เป็นอันตราย 2. ซัพพลายเออร์ที่มั่นคงของ 1,000+ องค์กรทั่วโลก 3. เทคโนโลยีการทําให้บริสุทธิ์เจ็ดขั้นตอน "Bonpure" ที่ไม่เหมือนใครเนื้อหาผลิตภัณฑ์ที่สูงขึ้นและอัตราการแปลงที่สูงขึ้น 4. เทคโนโลยีการอบแห้งแบบแช่แข็งเพื่อให้มั่นใจในคุณภาพของผลิตภัณฑ์ที่มั่นคง 5. เทคโนโลยีคริสตัลที่ไม่ซ้ํากันความสามารถในการละลายของผลิตภัณฑ์ที่สูงขึ้น 6. โรงงานที่เป็นเจ้าของเองและได้รับการรับรองระดับสากลจํานวนมากเพื่อให้แน่ใจว่ามีคุณภาพสูงและมีเสถียรภาพในการจัดหาผลิตภัณฑ์
เอ็นเอ็มเอ็น: 1. "Bonzyme" วิธีการของเอนไซม์ทั้งหมดเป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อมไม่มีสารตกค้างของตัวทําละลายที่เป็นอันตราย 2. เทคโนโลยีการทําให้บริสุทธิ์เจ็ดขั้นตอน "Bonpure" พิเศษ ความบริสุทธิ์สูง (สูงถึง 99.9%) และความเสถียร 3. เทคโนโลยีชั้นนําของอุตสาหกรรม: สิทธิบัตร NMN ในประเทศและต่างประเทศ 15 รายการ 4. โรงงานที่เป็นเจ้าของเองและได้รับการรับรองระดับสากลจํานวนหนึ่งเพื่อให้แน่ใจว่ามีการจัดหาผลิตภัณฑ์ที่มีคุณภาพสูงและมีเสถียรภาพ 5. การศึกษาในร่างกายหลายชิ้นแสดงให้เห็นว่า Bontac NMN ปลอดภัยและมีประสิทธิภาพ 6. ให้บริการปรับแต่งโซลูชันผลิตภัณฑ์แบบครบวงจร 7. ผู้จัดจําหน่ายวัตถุดิบ NMN ของทีม David Sinclair ที่มีชื่อเสียงของมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด
Bontac Bio-Engineering (Shenzhen) Co., Ltd. (ต่อไปนี้จะเรียกว่า BONTAC) เป็นองค์กรไฮเทคที่ก่อตั้งขึ้นในเดือนกรกฎาคม 2012 BONTAC รวมการวิจัยและพัฒนาการผลิตและการขายโดยมีเทคโนโลยีการเร่งปฏิกิริยาเอนไซม์เป็นหลักและโคเอนไซม์และผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติเป็นผลิตภัณฑ์หลัก มีผลิตภัณฑ์หลักหกชุดใน BONTAC ซึ่งเกี่ยวข้องกับโคเอนไซม์ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติสารทดแทนน้ําตาลเครื่องสําอางผลิตภัณฑ์เสริมอาหารและตัวกลางทางการแพทย์
ในฐานะผู้นําระดับโลกเอ็นเอ็มเอ็นอุตสาหกรรม BONTAC มีเทคโนโลยีเร่งปฏิกิริยาเอนไซม์ทั้งหมดเป็นครั้งแรกในประเทศจีน ผลิตภัณฑ์โคเอนไซม์ของเราใช้กันอย่างแพร่หลายในอุตสาหกรรมสุขภาพการแพทย์และความงามการเกษตรสีเขียวชีวการแพทย์และสาขาอื่น ๆ BONTAC ยึดมั่นในนวัตกรรมอิสระที่มีมากกว่าสิทธิบัตรการประดิษฐ์ 170 รายการ. แตกต่างจากอุตสาหกรรมการสังเคราะห์และการหมักทางเคมีแบบดั้งเดิม BONTAC มีข้อดีของเทคโนโลยีการสังเคราะห์ทางชีวภาพคาร์บอนต่ําสีเขียวและมีมูลค่าเพิ่มสูง ยิ่งไปกว่านั้น BONTAC ยังได้ก่อตั้งศูนย์วิจัยเทคโนโลยีวิศวกรรมโคเอนไซม์แห่งแรกในระดับจังหวัดในประเทศจีน ซึ่งเป็นศูนย์เดียวในมณฑลกวางตุ้ง
ในอนาคต BONTAC จะมุ่งเน้นไปที่ข้อได้เปรียบของเทคโนโลยีการสังเคราะห์ทางชีวภาพที่เป็นมิตรต่อสิ่งแวดล้อมคาร์บอนต่ําและมีมูลค่าเพิ่มสูงและสร้างความสัมพันธ์ทางนิเวศวิทยากับสถาบันการศึกษาตลอดจนพันธมิตรต้นน้ํา/ปลายน้ําเป็นผู้นําอุตสาหกรรมชีวภาพสังเคราะห์อย่างต่อเนื่องและสร้างชีวิตที่ดีขึ้นสําหรับมนุษย์
วิธีการหลักของการเตรียมผง NADH ได้แก่ การสกัดการหมักการเสริมการสังเคราะห์ทางชีวภาพและการสังเคราะห์อินทรียวัตถุ เมื่อเทียบกับการเตรียมการอื่น ๆ เอนไซม์ทั้งหมดกลายเป็นวิธีการหลักเนื่องจากข้อดีของมลพิษความบริสุทธิ์และความเสถียรในระดับสูง
ปรับปรุงระดับพลังงาน
NADH ไม่เพียงแต่ทําหน้าที่เป็นโคเอนไซม์ที่สําคัญในการหายใจแบบแอโรบิก [H] ของ NADH ยังมีพลังงานจํานวนมากอีกด้วย การศึกษาแสดงให้เห็นว่าการใช้ NADH นอกเซลล์ส่งเสริมระดับ ATP ภายในเซลล์ที่เพิ่มขึ้น ซึ่งบ่งชี้ว่า NADH แทรกซึมเข้าไปในเยื่อหุ้มเซลล์และยกระดับพลังงานภายในเซลล์ ในระดับมหภาค การเสริม NADH จากภายนอกจะช่วยฟื้นฟูพลังงานและเพิ่มความอยากอาหาร การเพิ่มขึ้นของระดับพลังงานในสมองยังช่วยปรับปรุงสมรรถภาพทางจิตและคุณภาพการนอนหลับ NADH ถูกนํามาใช้ในต่างประเทศเพื่อปรับปรุงอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังเพิ่มความอดทนในการออกกําลังกายอาการเจ็ตแล็กและพื้นที่อื่น ๆ
การป้องกันเซลล์
NADH เป็นสารต้านอนุมูลอิสระที่แข็งแกร่งที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติในเซลล์และทําปฏิกิริยากับอนุมูลอิสระเพื่อยับยั้งการเกิดไขมันเปอร์ออกซิเดชันปกป้องเยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียและการทํางานของไมโทคอนเดรีย พบว่า NADH สามารถลดความเครียดจากปฏิกิริยาออกซิเดชันในเซลล์ที่เกิดจากปัจจัยต่างๆ เช่น รังสี ยา สารพิษ การออกกําลังกายที่ต้องใช้กําลังมาก และภาวะขาดเลือด จึงช่วยปกป้องเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด ดังนั้น NADH แบบฉีดหรือรับประทานจึงถูกนํามาใช้ทางคลินิกเพื่อปรับปรุงโรคหัวใจและหลอดเลือดและหลอดเลือดสมอง และเป็นส่วนเสริมในการฉายรังสีมะเร็ง NADH เฉพาะที่ได้รับการพิสูจน์แล้วว่ามีประสิทธิภาพในการรักษาโรคโรซาเซียและโรคผิวหนังอักเสบจากการสัมผัส
การส่งเสริมการผลิตสารสื่อประสาท
การศึกษาพบว่า NADH ส่งเสริมการผลิตสารสื่อประสาทโดปามีนอย่างมีนัยสําคัญซึ่งเป็นสัญญาณทางเคมีที่จําเป็นสําหรับความจําระยะสั้นการเคลื่อนไหวโดยไม่สมัครใจกล้ามเนื้อและการตอบสนองทางกายภาพที่เกิดขึ้นเอง นอกจากนี้ยังเป็นสื่อกลางในการปลดปล่อยฮอร์โมนการเจริญเติบโตและกําหนดการเคลื่อนไหวของกล้ามเนื้อ หากไม่มีโดปามีนเพียงพอกล้ามเนื้อจะแข็ง ตัวอย่างเช่น โรคพาร์กินสันส่วนหนึ่งเกิดจากการหยุดชะงักของการสังเคราะห์โดปามีนในเซลล์สมอง ข้อมูลทางคลินิกเบื้องต้นชี้ให้เห็นว่า NADH สามารถช่วยปรับปรุงอาการของโรคพาร์กินสันได้ [9] NADH ยังส่งเสริมการสังเคราะห์ทางชีวภาพของ norepinephrine และ serotonin ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพที่ดีในการใช้ในการบรรเทาภาวะซึมเศร้าและโรคอัลไซเมอร์
1、"Bonzyme" วิธีการเอนไซม์ทั้งหมดเป็นมิตรกับสิ่งแวดล้อมไม่มีผงการผลิตสารตกค้างของตัวทําละลายที่เป็นอันตราย
2、เทคโนโลยีการทําให้บริสุทธิ์เจ็ดขั้นตอน "Bonpure" พิเศษ ความบริสุทธิ์สูง (สูงถึง 99%) และความเสถียรของการผลิตผง NADH
3、โรงงานที่เป็นเจ้าของเองและได้รับการรับรองระดับสากลจํานวนหนึ่งเพื่อให้มั่นใจว่ามีคุณภาพสูงและมีเสถียรภาพในการจัดหาผลิตภัณฑ์ผง NMN
4、ให้บริการปรับแต่งโซลูชันผลิตภัณฑ์แบบครบวงจร
NADH ถูกสังเคราะห์โดยร่างกายดังนั้นจึงไม่ใช่สารอาหารที่จําเป็น มันต้องการสารอาหารที่จําเป็นนิโคตินาไมด์สําหรับการสังเคราะห์ และบทบาทในการผลิตพลังงานก็เป็นสิ่งสําคัญอย่างแน่นอน นอกเหนือจากบทบาทในห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนของไมโทคอนเดรียแล้ว NADH ยังผลิตขึ้นในไซโตซอล เยื่อหุ้มไมโทคอนเดรียไม่สามารถซึมผ่านได้ NADH และสิ่งกีดขวางการซึมผ่านนี้แยกไซโตพลาสซึมออกจากสระ NADH ของไมโทคอนเดรียได้อย่างมีประสิทธิภาพ อย่างไรก็ตาม ไซโตพลาสซึม NADH สามารถใช้สําหรับการผลิตพลังงานทางชีวภาพได้ สิ่งนี้เกิดขึ้นเมื่อกระสวยมาเลต-แอสปาร์เตตแนะนําการลดเทียบเท่าจาก NADH ในไซโตซอลไปยังห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนของไมโทคอนเดรีย กระสวยนี้ส่วนใหญ่เกิดขึ้นในตับและหัวใจ
การดําเนินการของ NADH เสริมไม่ชัดเจน การเสริม NADH ในช่องปากถูกนํามาใช้เพื่อต่อสู้กับความเหนื่อยล้าอย่างง่ายเช่นเดียวกับความผิดปกติที่ลึกลับและสิ้นเปลืองพลังงานเช่นกลุ่มอาการเหนื่อยล้าเรื้อรังและ fibromyalgia นักวิจัยยังศึกษาคุณค่าของอาหารเสริม NADH ในการปรับปรุงการทํางานของจิตในผู้ที่เป็นโรคอัลไซเมอร์ และลดความพิการทางร่างกายและบรรเทาภาวะซึมเศร้าในผู้ที่เป็นโรคพาร์กินสัน บุคคลที่มีสุขภาพดีบางคนยังรับประทานอาหารเสริม NADH เพื่อเพิ่มสมาธิและความสามารถในการจํา ตลอดจนเพิ่มความอดทนในการกีฬา อย่างไรก็ตาม จนถึงปัจจุบันยังไม่มีการศึกษาที่ตีพิมพ์เพื่อระบุว่าการใช้ NADH มีประสิทธิภาพหรือปลอดภัยสําหรับวัตถุประสงค์เหล่านี้
ขั้นแรกให้ตรวจสอบโรงงาน หลังจากการคัดกรองแล้ว บริษัท NADH ที่เผชิญหน้ากับผู้บริโภคโดยตรงจะให้ความสําคัญกับการสร้างแบรนด์มากขึ้น ดังนั้นสําหรับแบรนด์ที่ดีคุณภาพจึงเป็นสิ่งสําคัญที่สุดและสิ่งแรกในการควบคุมคุณภาพของวัตถุดิบคือการตรวจสอบโรงงาน บริษัท Bontac ผลิตผง NADH คุณภาพสูงด้วย caterias ของ SGS ประการที่สอง ทดสอบความบริสุทธิ์ ความบริสุทธิ์เป็นหนึ่งในพารามิเตอร์ที่สําคัญที่สุดของผง NMN หากไม่สามารถรับประกัน NMN ที่มีความบริสุทธิ์สูงสารที่เหลืออยู่มีแนวโน้มที่จะเกินมาตรฐานที่เกี่ยวข้อง ตามใบรับรองที่แนบมาแสดงให้เห็นว่าผง NADH ที่ผลิตโดย Bontac มีความบริสุทธิ์ถึง 99% สุดท้าย จําเป็นต้องมีสเปกตรัมทดสอบระดับมืออาชีพเพื่อพิสูจน์ วิธีการทั่วไปในการกําหนดโครงสร้างของสารประกอบอินทรีย์ ได้แก่ Nuclear Magnetic Resonance Spectroscopy (NMR) และ High-Resolution Mass Spectrometry (HRMS) โดยปกติแล้วผ่านการวิเคราะห์สเปกตรัมทั้งสองนี้โครงสร้างของสารประกอบสามารถกําหนดได้ในเบื้องต้น
เมื่อวันที่ 10 สิงหาคม พ.ศ. 2564 นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีเซี่ยงไฮ้ได้ตีพิมพ์บทความเรื่อง NAD+ เสริมสร้างศักยภาพในการฆ่าเนื้องอกโดยการช่วยชีวิตการถอดรหัส NAMPT ที่มีข้อบกพร่องของ TUBBY ในเซลล์ T ที่แทรกซึมของเนื้องอกใน Cell Reports เผยให้เห็นว่า NAD+ เสริมในระหว่างการรักษาด้วย CAR-T และการบําบัดด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ปัจจุบันสารตั้งต้นเสริมของ NAD+ เป็นผลิตภัณฑ์ทางโภชนาการได้รับการตรวจสอบเพื่อความปลอดภัยในการบริโภคของมนุษย์ ความสําเร็จนี้เป็นวิธีการใหม่ที่ง่ายและเป็นไปได้ในการปรับปรุงกิจกรรมต่อต้านเนื้องอกของทีเซลล์ ภูมิคุ้มกันบําบัดมะเร็งรวมถึงการถ่ายโอนการรับเลี้ยงบุตรบุญธรรมของเซลล์เม็ดเลือดขาวแทรกซึมเนื้องอกที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ (TIL) และทีเซลล์ที่ดัดแปลงพันธุกรรมตลอดจนการใช้การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เพื่อเพิ่มการทํางานของทีเซลล์ได้กลายเป็นแนวทางที่มีแนวโน้มว่าจะบรรลุการตอบสนองทางคลินิกที่ยั่งยืนของมะเร็งที่ดื้อต่อการรักษา (Lee et al., 2015; Lee et al., 2015; Lee et al., 2015; โรเซนเบิร์กและเรสติโฟ, 2015; Sharma และ Allison, 2015) แม้ว่าภูมิคุ้มกันบําบัดจะประสบความสําเร็จในคลินิก แต่จํานวนผู้ป่วยที่ได้รับประโยชน์จากภูมิคุ้มกันบําบัดก็ยังจํากัด (Fradet et al., 2019; Fradet et al., 2019; Fradet et al., 2019; Fradet et al., 2019; Fradet et al., 2019; Fradet et al., 2019; Fradet et al., 2019; Fradet Newick et al., 2017) การกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) ได้กลายเป็นสาเหตุหลักที่ทําให้การตอบสนองต่อภูมิคุ้มกันบําบัดทั้งสองต่ําและ/หรือไม่มีเลย (Ninomiya et al., 2015; Ninomiya et al., 2015; Ninomiya et al., 2015; Ninomiya et al., 2015; Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld และ Hellmann, 2020) ดังนั้นความพยายามในการตรวจสอบและเอาชนะข้อจํากัดที่เกี่ยวข้องกับ TME ในการบําบัดภูมิคุ้มกันจึงเป็นเรื่องเร่งด่วนอย่างยิ่ง ความจริงที่ว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์มะเร็งมีวิถีการเผาผลาญพื้นฐานหลายอย่างร่วมกันบ่งบอกถึงการแข่งขันที่ไม่สามารถประนีประนอมกันได้สําหรับสารอาหารใน TME (Andrejeva และ Rathmell, 2017; Andrejeva และ Rathmell, 2017; Chang et al., 2015) ในระหว่างการแพร่กระจายที่ไม่สามารถควบคุมได้เซลล์มะเร็งจะจี้เส้นทางทางเลือกสําหรับการสร้างเมตาบอไลต์ที่รวดเร็วยิ่งขึ้น (Vander Heiden et al., 2009) ด้วยเหตุนี้ การขาดสารอาหาร ภาวะขาดออกซิเจน ความเป็นกรด และการสร้างสารเมตาบอไลต์ที่อาจเป็นพิษใน TME อาจขัดขวางการบําบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ประสบความสําเร็จ (Weinberg et al., 2010) อันที่จริง TIL มักประสบกับความเครียดของไมโทคอนเดรียภายในเนื้องอกที่กําลังเติบโตและอ่อนเพลีย (Scharping et al., 2016) ที่น่าสนใจคือการศึกษาหลายชิ้นยังระบุว่าการเปลี่ยนแปลงการเผาผลาญใน TME สามารถกําหนดรูปแบบใหม่ของความแตกต่างของเซลล์ T และกิจกรรมการทํางาน (Bailis et al., 2019; Bailis et al., 2019; Chang และคณะ, 2013; Peng et al., 2016) หลักฐานทั้งหมดนี้เป็นแรงบันดาลใจให้เราตั้งสมมติฐานว่าการเขียนโปรแกรมการเผาผลาญใหม่ในเซลล์ T อาจช่วยพวกเขาจากสภาพแวดล้อมการเผาผลาญที่ตึงเครียด ซึ่งจะช่วยฟื้นฟูกิจกรรมต่อต้านเนื้องอก (Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al., 2016; Buck et al Zhang et al., 2017) ในการศึกษาปัจจุบันนี้โดยการบูรณาการทั้งการคัดกรองทางพันธุกรรมและทางเคมีเราพบว่า NAMPT ซึ่งเป็นยีนสําคัญที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ทางชีวภาพ NAD+ เป็นสิ่งจําเป็นสําหรับการกระตุ้นทีเซลล์ การยับยั้ง NAMPT นําไปสู่การลดลงของ NAD+ ที่แข็งแกร่งในเซลล์ T ซึ่งจะขัดขวางการควบคุมไกลโคไลซิสและการทํางานของไมโทคอนเดรีย จากการสังเกตว่า TIL มีระดับการแสดงออกของ NAD+ และ NAMPT ค่อนข้างต่ํากว่า T เซลล์จากเซลล์โมโนนิวเคลียร์ในเลือดส่วนปลาย (PBMCs) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ เราจึงทําการตรวจคัดกรองทางพันธุกรรมในเซลล์ T และระบุว่า Tubby (TUB) เป็นปัจจัยในการถอดความสําหรับ NAMPT สุดท้าย เรานําความรู้พื้นฐานนี้ไปใช้ในคลินิก (ก่อน) และแสดงหลักฐานที่ชัดเจนว่าการเสริมด้วย NAD+ ช่วยเพิ่มฤทธิ์ต้านการฆ่าเนื้องอกได้อย่างมาก ทั้งในการบําบัดด้วยเซลล์ CAR-T ที่ถ่ายโอนและรับการบําบัดด้วยการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ซึ่งบ่งชี้ถึงศักยภาพที่สดใสในการกําหนดเป้าหมายการเผาผลาญ NAD+ เพื่อรักษามะเร็งได้ดียิ่งขึ้น 1.NAD+ ควบคุมการกระตุ้น T เซลล์โดยส่งผลต่อการเผาผลาญพลังงาน หลังจากการกระตุ้นแอนติเจน ทีเซลล์จะได้รับการเขียนโปรแกรมการเผาผลาญใหม่ ตั้งแต่การเกิดออกซิเดชันของไมโทคอนเดรียไปจนถึงไกลโคไลซิสเป็นแหล่งหลักของ ATP ในขณะที่ยังคงรักษาการทํางานของไมโทคอนเดรียให้เพียงพอเพื่อสนับสนุนการเพิ่มจํานวนของเซลล์และการทํางานของเอฟเฟกต์ เนื่องจาก NAD+ เป็นโคเอนไซม์หลักสําหรับรีดอกซ์ นักวิจัยจึงตรวจสอบผลของ NAD+ ต่อระดับการเผาผลาญในทีเซลล์ผ่านการทดลอง เช่น แมสสเปกโตรเมตรีเมตาบอลิซึมและการติดฉลากไอโซโทป ผลการทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการขาด NAD+ จะลดระดับไกลโคไลซิส วัฏจักร TCA และการเผาผลาญห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนในทีเซลล์ได้อย่างมีนัยสําคัญ จากการทดลองเติม ATP นักวิจัยพบว่าการขาด NAD+ ส่วนใหญ่ยับยั้งการผลิต ATP ใน T เซลล์ ซึ่งจะช่วยลดระดับการกระตุ้น T cell 2. เส้นทางการสังเคราะห์การกอบกู้ NAD+ ที่ควบคุมโดย NAMPT เป็นสิ่งจําเป็นสําหรับการกระตุ้น T cell กระบวนการตั้งโปรแกรมใหม่ของการเผาผลาญควบคุมการกระตุ้นและความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การกําหนดเป้าหมายการเผาผลาญ T cell ให้โอกาสในการปรับการตอบสนองของภูมิคุ้มกันในลักษณะของเซลล์ เซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกระดับการเผาผลาญของพวกมันเองจะได้รับผลกระทบตามลําดับ นักวิจัยในบทความนี้ได้ค้นพบบทบาทสําคัญของ NAMPT ในการกระตุ้น T เซลล์ผ่านการคัดกรอง sgRNA ทั่วทั้งจีโนมและการทดลองคัดกรองสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่เกี่ยวข้องกับการเผาผลาญ นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) เป็นโคเอนไซม์สําหรับปฏิกิริยารีดอกซ์ และสามารถสังเคราะห์ได้ผ่านเส้นทางการกอบกู้ เส้นทางการสังเคราะห์แบบ de novo และเส้นทาง Preiss-Handler เอนไซม์เมตาบอลิซึม NAMPT ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับเส้นทางการสังเคราะห์การกอบกู้ NAD+ การวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้องอกทางคลินิกพบว่าในเซลล์ T ที่แทรกซึมของเนื้องอก ระดับ NAD+ และระดับ NAMPT ต่ํากว่าเซลล์ T อื่นๆ นักวิจัยคาดเดาว่าระดับ NAD+ อาจเป็นปัจจัยหนึ่งที่ส่งผลต่อฤทธิ์ต้านเนื้องอกของเซลล์ทีที่แทรกซึมของเนื้องอก 3. เสริม NAD+ เพื่อเพิ่มฤทธิ์ต้านเนื้องอกของทีเซลล์ ภูมิคุ้มกันบําบัดเป็นการวิจัยเชิงสํารวจในการรักษามะเร็ง แต่ปัญหาหลักคือกลยุทธ์การรักษาที่ดีที่สุดและประสิทธิผลของภูมิคุ้มกันบําบัดในประชากรโดยรวม นักวิจัยต้องการศึกษาว่าการเพิ่มความสามารถในการกระตุ้นของเซลล์ T โดยการเสริมระดับ NAD+ สามารถเพิ่มผลของภูมิคุ้มกันบําบัดด้วยเซลล์ T ได้หรือไม่ ในขณะเดียวกัน ในแบบจําลองการรักษาด้วยยาต้าน CD19 CAR-T และแบบจําลองการบําบัดด้วยสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันต่อต้าน PD-1 ได้รับการยืนยันว่าการเสริม NAD+ ช่วยเพิ่มฤทธิ์ในการฆ่าเนื้องอกของเซลล์ T ได้อย่างมีนัยสําคัญ นักวิจัยพบว่าในรูปแบบการรักษา CAR-T ต่อต้าน CD19 หนูเกือบทั้งหมดในกลุ่มการรักษา CAR-T ที่เสริมด้วย NAD+ ได้รับการกวาดล้างเนื้องอก ในขณะที่กลุ่มการรักษา CAR-T ที่ไม่มี NAD+ เสริมเพียง 20% ของหนูที่ได้รับการกวาดล้างเนื้องอก สอดคล้องกับสิ่งนี้ ในรูปแบบการรักษาสารยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันต่อต้าน PD-1 เนื้องอก B16F10 ค่อนข้างทนต่อการรักษาด้วยยาต้าน PD-1 และผลการยับยั้งก็ไม่มีนัยสําคัญ อย่างไรก็ตาม การเจริญเติบโตของเนื้องอก B16F10 ในกลุ่มรักษา anti-PD-1 และ NAD+ อาจถูกยับยั้งได้อย่างมีนัยสําคัญ ด้วยเหตุนี้ การเสริม NAD+ จึงสามารถเพิ่มฤทธิ์ต้านเนื้องอกของภูมิคุ้มกันบําบัดด้วยเซลล์ที 4. วิธีเสริม NAD+ โมเลกุล NAD+ มีขนาดใหญ่และร่างกายมนุษย์ไม่สามารถดูดซึมและใช้ได้โดยตรง NAD+ ที่กินเข้าไปโดยตรงทางปากส่วนใหญ่จะไฮโดรไลซ์โดยเซลล์ขอบแปรงในลําไส้เล็ก ในแง่ของการคิด มีอีกวิธีหนึ่งในการเสริม NAD+ ซึ่งก็คือการหาวิธีเสริมสารบางชนิดเพื่อให้สามารถสังเคราะห์ NAD+ ได้อย่างอิสระในร่างกายมนุษย์ มีสามวิธีในการสังเคราะห์ NAD+ ในร่างกายมนุษย์: เส้นทาง Preiss-Handler, เส้นทางการสังเคราะห์ de novo และเส้นทางการสังเคราะห์กอบกู้ แม้ว่าทั้งสามวิธีจะสามารถสังเคราะห์ NAD+ ได้ แต่ก็มีความแตกต่างหลักและรองเช่นกัน ในหมู่พวกเขา NAD+ ที่ผลิตโดยสองเส้นทางสังเคราะห์แรกมีสัดส่วนเพียง 15% ของ NAD+ ของมนุษย์ทั้งหมด และ 85% ที่เหลือทําได้ผ่านวิธีการสังเคราะห์การแก้ไข กล่าวอีกนัยหนึ่ง เส้นทางการสังเคราะห์การกอบกู้เป็นกุญแจสําคัญในร่างกายมนุษย์ในการเสริม NAD+ ในบรรดาสารตั้งต้นของ NAD+, nicotinamide (NAM), NMN และ nicotinamide ribose (NR) ล้วนสังเคราะห์ NAD+ ผ่านเส้นทางการสังเคราะห์การกอบกู้ ดังนั้นสารทั้งสามนี้จึงกลายเป็นทางเลือกของร่างกายในการเสริม NAD+ แม้ว่า NR เองจะไม่มีผลข้างเคียง แต่ในกระบวนการสังเคราะห์ NAD+ ส่วนใหญ่ไม่ได้ถูกแปลงเป็น NMN โดยตรง แต่จําเป็นต้องย่อยเป็น NAM ก่อน จากนั้นจึงมีส่วนร่วมในการสังเคราะห์ NMN ซึ่งยังไม่สามารถหลีกหนีข้อจํากัดของเอนไซม์ที่จํากัดอัตราได้ ดังนั้นความสามารถในการเสริม NAD+ ผ่านการให้ NR ในช่องปากก็มีจํากัดเช่นกัน ในฐานะที่เป็นสารตั้งต้นสําหรับการเสริม NAD+ NMN ไม่เพียงแต่ข้ามข้อจํากัดของเอนไซม์ที่จํากัดอัตรา แต่ยังถูกดูดซึมในร่างกายได้อย่างรวดเร็วและสามารถเปลี่ยนเป็น NAD+ ได้โดยตรง ดังนั้นจึงสามารถใช้เป็นวิธีการเสริม NAD+ โดยตรง รวดเร็ว และมีประสิทธิภาพ บทวิจารณ์จากผู้เชี่ยวชาญ: Xu Chenqi (ศูนย์ความเป็นเลิศและนวัตกรรมวิทยาศาสตร์เซลล์โมเลกุล, สถาบันวิทยาศาสตร์จีน, ผู้เชี่ยวชาญด้านการวิจัยภูมิคุ้มกันวิทยา) การรักษามะเร็งเป็นปัญหาในโลก การพัฒนาภูมิคุ้มกันบําบัดได้ชดเชยข้อจํากัดของการรักษามะเร็งแบบดั้งเดิมและขยายวิธีการรักษาของแพทย์ ภูมิคุ้มกันบําบัดมะเร็งสามารถแบ่งออกเป็นการบําบัดด้วยการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกันการบําบัดด้วยทีเซลล์วิศวกรรมวัคซีนเนื้องอกเป็นต้น วิธีการรักษาเหล่านี้มีบทบาทบางอย่างในการรักษามะเร็งทางคลินิก ในขณะเดียวกันสิ่งนี้ยังทําให้การวิจัยภูมิคุ้มกันบําบัดในปัจจุบันมุ่งเน้นไปที่วิธีการเพิ่มผลของภูมิคุ้มกันบําบัดและขยายผู้รับผลประโยชน์จากภูมิคุ้มกันบําบัด
1. บทนํา มีการแนะนําการเสริมนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ (NMN) เพื่อขัดขวางการตอบสนองต่อการอักเสบผ่านการฟื้นฟูระดับ NAD+ และลดการแสดงออกของ Cyclooxygenase-2 (COX-2) ที่น่าทึ่งคือทั้งตัวรับ Aryl hydrocarbon (AhR) และ Indoleamine 2,3-Dioxygenase 1 (IDO1) ซึ่งเป็นเอนไซม์หลักสองชนิดสําหรับการผลิต kynurenine สามารถไกล่เกลี่ยการทํางานของต้านการอักเสบของ NMN ในมาโครฟาจ RAW 264.7 2. การตอบสนองต่อการอักเสบที่บรรเทาลงเมื่อมีอาหารเสริม NMN สําหรับการถอดรหัสผลกระทบของ NMN ในร่างกาย หนูจะต้องได้รับการฉีด NMN (500 มก./กก.) ทางช่องท้อง (ip) ทุกวันเป็นเวลา 6 วันติดต่อกัน ตามด้วยการฉีด lipopolysaccharides (LPS) (5 mg/kg) หรือสารส้ม (700 μg) ในวันที่ 7 พบว่าการเสริม NMN ยับยั้งการอักเสบที่เกิดจากสารส้ม LPS หรือสารส้มในหนู ซึ่งแสดงให้เห็นโดยการลดการควบคุมไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (IL-6 และ IL-1β) และเอนไซม์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (COX-2) 3. ความจําเป็นของ AhR สําหรับการยับยั้งการตอบสนองต่อการอักเสบในมาโครฟาจ AhR ซึ่งเป็นปัจจัยการถอดความที่กระตุ้นโดยลิแกนด์สามารถเป็นสื่อกลางในการทํางานของต้านการอักเสบของ NMN เมื่อการรักษาด้วย LPS ในเซลล์ RAW264.7 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง NMN ช่วยลดการแสดงออกของ COX-2 ในเซลล์ที่มี AHR ในทางตรงกันข้าม สารยับยั้ง AhR (CH223191) กีดกันการลดการควบคุมของ IL-6, IL-1β และ COX-2 ที่เกิดจากการรักษาด้วย NMN ในทํานองเดียวกันการรักษาด้วย NMN ล้มเหลวในการลดระดับการแสดงออกของ IL-6, IL-1β และ COX-2 ในเซลล์ที่น่าพิศวง AhR 4. ความสําคัญของแกน IDO1 / kynurenine / AhR ในฟังก์ชั่นต้านการอักเสบของ NMN IDO1 เป็นเอนไซม์ที่จํากัดอัตราในการเผาผลาญทริปโตเฟนเพื่อผลิตไคนูเรนีน ซึ่งเป็นตัวกลางการเผาผลาญในวิถีการสังเคราะห์ NAD+ de novo Kynurenine สามารถส่งเสริมการเคลื่อนย้ายของ AhR จากไซโตพลาสซึมไปยังนิวเคลียส จึงออกฤทธิ์ต้านการอักเสบ NMN ยับยั้งการอักเสบที่เกิดจาก LPS ในลักษณะที่ขึ้นอยู่กับ IDO1-kynurenine ในมาโครฟาจ 5. สรุป การเสริม NMN ช่วยลดการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ COX-2 โดยการเปิดใช้งานวิถี lDO-kynurenine-AhR ให้ข้อมูลเชิงลึกใหม่เกี่ยวกับการควบคุม NAD* ในการกระตุ้นมาโครฟาจ หนังสืออ้างอิง Liu J, Hou W, Zong Z และคณะ การเสริมนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ช่วยลดการตอบสนองต่อการอักเสบที่เกี่ยวข้องกับ COX-2 ในมาโครฟาจโดยการกระตุ้นการส่งสัญญาณ kynurenine/AhR Free Radic Biol Med. เผยแพร่ทางออนไลน์ 8 กุมภาพันธ์ 2024 ดอย:10.1016/j.freeradbiomed.2024.01.046 บอนแทค NMN BONTAC เป็นผู้บุกเบิกอุตสาหกรรม NMN และเป็นผู้ผลิตรายแรกที่เปิดตัวการผลิตจํานวนมาก NMN ด้วยเทคโนโลยีเร่งปฏิกิริยาเอนไซม์ทั้งหมดแห่งแรกทั่วโลก ปัจจุบัน BONTAC ได้กลายเป็นองค์กรชั้นนําในด้านเฉพาะของผลิตภัณฑ์โคเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง BONTAC เป็นซัพพลายเออร์วัตถุดิบ NMN ของทีม David Sinclair ที่มีชื่อเสียงจากมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ซึ่งใช้วัตถุดิบของ BONTAC ในบทความเรื่อง "การด้อยค่าของเครือข่ายการส่งสัญญาณ NAD+-H2S ต่อมไร้สาระเป็นสาเหตุที่ย้อนกลับได้ของริ้วรอยของหลอดเลือด" บริการและผลิตภัณฑ์ของเราได้รับการยอมรับอย่างสูงจากพันธมิตรระดับโลก นอกจากนี้ BONTAC ยังมีศูนย์วิจัยเทคโนโลยีวิศวกรรมโคเอนไซม์อิสระระดับชาติแห่งแรกและระดับจังหวัดแห่งเดียวในมณฑลกวางตุ้งประเทศจีน ผลิตภัณฑ์โคเอนไซม์ของ BOMNTAC ใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านต่างๆ เช่น สุขภาพโภชนาการ ชีวการแพทย์ ความงามทางการแพทย์ เคมีภัณฑ์ประจําวัน และการเกษตรสีเขียว ปฏิเสธ บทความนี้อ้างอิงจากวารสารวิชาการ ข้อมูลที่เกี่ยวข้องจัดทําขึ้นเพื่อวัตถุประสงค์ในการแบ่งปันและการเรียนรู้เท่านั้น และไม่ได้แสดงถึงวัตถุประสงค์ทางการแพทย์ใดๆ หากมีการละเมิดใด ๆ โปรดติดต่อผู้เขียนเพื่อลบ มุมมองที่แสดงในบทความนี้ไม่ได้แสดงถึงจุดยืนของ BONTAC ไม่ว่าในกรณีใด บอนแทคจะไม่รับผิดชอบหรือรับผิดในทางใดทางหนึ่งสําหรับการเรียกร้อง ความเสียหาย ความสูญเสีย ค่าใช้จ่าย ค่าใช้จ่าย หรือความรับผิดใดๆ (รวมถึงแต่ไม่จํากัดเพียงความเสียหายทางตรงและทางอ้อมจากการสูญเสียผลกําไร การหยุดชะงักของธุรกิจ หรือการสูญหายของข้อมูล) อันเป็นผลมาจากหรือเกิดขึ้นโดยตรงหรือโดยอ้อมจากการพึ่งพาข้อมูลและเนื้อหาบนเว็บไซต์นี้
แนะ นำ การเติมนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ (NMN) เพื่อเพิ่มความพร้อมใช้งานของนิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) ถือเป็นแนวทางที่มีประสิทธิภาพในการป้องกันความเสื่อมของระบบประสาทในสภาพชราและพยาธิวิทยารวมถึง ALS ซึ่งเป็นความผิดปกติของระบบประสาทที่ก้าวหน้าถึงแก่ชีวิตซึ่งไม่มีวิธีรักษา ความสัมพันธ์ของ SOD1 และ TDP-43 กับ ALS Cu/Zn-superoxide dismutase (SOD1) เป็นโปรตีนแรกที่ระบุที่เกี่ยวข้องกับ ALS ในครอบครัว ในกรณี ALS ส่วนใหญ่ มักพบพยาธิสภาพ Transactive Response DNA Binding Protein 43 (TDP-43) ทั้ง SOD1 และ TDP-43 มีความสัมพันธ์อย่างแน่นแฟ้นกับความเสื่อมของเซลล์ประสาทสั่งการในผู้ป่วย ALS SOD1 กลายพันธุ์อาจส่งผลต่อความสามารถในการละลาย/การไม่ละลายของ TDP-43 ผ่านปฏิสัมพันธ์ทางกายภาพ SOD1G93A กลายพันธุ์และรูปแบบชิ้นส่วนของ TDP-43 สามารถออกฤทธิ์เสริมฤทธิ์กันเพื่อไกล่เกลี่ยเหตุการณ์ที่เป็นพิษในการตายของเซลล์ ผลการป้องกันของ NMN ต่อเซลล์ประสาทสั่งการ NMN สามารถเพิ่มความยาวและความซับซ้อนของเซลล์ประสาทในเซลล์ประสาทสั่งการของเมาส์และเซลล์ประสาทสั่งการของมนุษย์ที่ได้มาจาก iPSC ที่แสดงออก TDP-43/hSOD1G93A กลายพันธุ์ชนิดป่ามากเกินไป ในขณะเดียวกันก็ป้องกันการตายของเซลล์ประสาทและเพิ่มปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันไนโตรไทโรซีนที่เกิดจากการกีดกันปัจจัยทางโภชนาการ ในเซลล์ประสาทสั่งการที่แสดงออกมากเกินไป hSOD1G93A กลายพันธุ์ การป้องกันระบบประสาทที่เกิดจากการเสริม NMN นั้นเป็นสื่อกลางโดยกลไกที่เกี่ยวข้องกับการเพิ่มขึ้นของปริมาณกลูตาไธโอน อย่างไรก็ตามผลการป้องกันระบบประสาทนี้ไม่เกี่ยวข้องกับการเปลี่ยนแปลงของปริมาณกลูตาไธโอนในเซลล์ประสาทสั่งการที่ไม่ใช่ดัดแปลงพันธุกรรมหรือ TDP-43 ที่แสดงออกมากเกินไป การมีส่วนร่วมของพยาธิวิทยา TDP-43 ใน ALS การเสริม NMN สามารถให้การป้องกันแอกซอนในเซลล์ประสาทสั่งการที่แยกได้จาก ALS สองรุ่นที่แตกต่างกันโดยมีและไม่มีการมีส่วนร่วมของพยาธิสภาพ TDP-43 นอกจากนี้ การรักษาด้วย NMN ยังแก้ไขการเปลี่ยนแปลงทางสัณฐานวิทยาที่เกิดจากการแสดงออกมากเกินไปของ TDP-43 ในเซลล์ประสาทสั่งการ และเพิ่มการแปลนิวเคลียร์ของ TDP-43 และ TDP-43 ที่ฟอสโฟริเลต ซึ่งเอื้อต่อการแปลนิวเคลียร์และหลีกเลี่ยงผลกระทบที่เป็นอันตรายของการแสดงออกมากเกินไปของ TDP-43 ต่อความยาวและความซับซ้อนของเซลล์ประสาท บทสรุป การเสริมสารตั้งต้น NAD+ NMN สามารถปรับความซับซ้อนของเซลล์ประสาทและการอยู่รอดในเซลล์ประสาทสั่งการ ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพในการรักษาที่ยอดเยี่ยมในบริบทของพยาธิสภาพ ALS หนังสืออ้างอิง [1] Hamilton HL, Akther M, Anis S, Colwell CB, Vargas MR, Pehar M. การเสริมสารตั้งต้น NAD+ ปรับความซับซ้อนของเซลล์ประสาทและการอยู่รอดในเซลล์ประสาทสั่งการจากแบบจําลอง ALS สัญญาณรีดอกซ์ต้านอนุมูลอิสระ เผยแพร่ออนไลน์ 19 มีนาคม 2024 ดอย:10.1089/ars.2023.0360 [2] Jeon GS, Shim YM, Lee DY, et al. การปรับเปลี่ยนทางพยาธิวิทยาของ TDP-43 ในโรคเส้นโลหิตตีบด้านข้าง Amyotrophic ที่มีการกลายพันธุ์ของ SOD1 โมลนิวโรไบโอล 2019; 56(3):2007-2021. ดอย:10.1007/S12035-018-1218-2 บอนแทค NMN BONTAC เป็นผู้บุกเบิกอุตสาหกรรม NMN และเป็นผู้ผลิตรายแรกที่เปิดตัวการผลิตจํานวนมาก NMN ด้วยเทคโนโลยีเร่งปฏิกิริยาเอนไซม์ทั้งหมดแห่งแรกทั่วโลก ปัจจุบัน BONTAC ได้กลายเป็นองค์กรชั้นนําในด้านเฉพาะของผลิตภัณฑ์โคเอนไซม์ โดยเฉพาะอย่างยิ่ง BONTAC เป็นซัพพลายเออร์วัตถุดิบ NMN ของทีม David Sinclair ที่มีชื่อเสียงจากมหาวิทยาลัยฮาร์วาร์ด ซึ่งใช้วัตถุดิบของ BONTAC ในบทความเรื่อง "การด้อยค่าของเครือข่ายการส่งสัญญาณ NAD+-H2S ต่อมไร้สาระเป็นสาเหตุที่ย้อนกลับได้ของริ้วรอยของหลอดเลือด" บริการและผลิตภัณฑ์ของเราได้รับการยอมรับอย่างสูงจากพันธมิตรระดับโลก นอกจากนี้ BONTAC ยังมีศูนย์วิจัยเทคโนโลยีวิศวกรรมโคเอนไซม์อิสระระดับชาติแห่งแรกและระดับจังหวัดแห่งเดียวในมณฑลกวางตุ้งประเทศจีน ผลิตภัณฑ์โคเอนไซม์ของ BOMNTAC ใช้กันอย่างแพร่หลายในด้านต่างๆ เช่น สุขภาพโภชนาการ ชีวการแพทย์ ความงามทางการแพทย์ เคมีภัณฑ์ประจําวัน และการเกษตรสีเขียว ปฏิเสธ บทความนี้อ้างอิงจากวารสารวิชาการ ข้อมูลที่เกี่ยวข้องจัดทําขึ้นเพื่อวัตถุประสงค์ในการแบ่งปันและการเรียนรู้เท่านั้น และไม่ได้แสดงถึงวัตถุประสงค์ในการให้คําปรึกษาทางการแพทย์ใดๆ หากมีการละเมิดใด ๆ โปรดติดต่อผู้เขียนเพื่อลบ มุมมองที่แสดงในบทความนี้ไม่ได้แสดงถึงจุดยืนของ BONTAC ไม่ว่าในกรณีใด บอนแทคจะไม่รับผิดชอบหรือรับผิดในทางใดทางหนึ่งสําหรับการเรียกร้อง ความเสียหาย ความสูญเสีย ค่าใช้จ่าย ค่าใช้จ่าย หรือความรับผิดใดๆ (รวมถึงแต่ไม่จํากัดเพียงความเสียหายทางตรงและทางอ้อมจากการสูญเสียผลกําไร การหยุดชะงักของธุรกิจ หรือการสูญหายของข้อมูล) อันเป็นผลมาจากหรือเกิดขึ้นโดยตรงหรือโดยอ้อมจากการพึ่งพาข้อมูลและเนื้อหาบนเว็บไซต์นี้ .