การเผาผลาญ NAD+ และโรคหัวใจและหลอดเลือด: กลไกและกลยุทธ์การรักษา
โมเลกุลเดียวในร่างกายมนุษย์สามารถกลายเป็นตัวขับเคลื่อนสําคัญของสุขภาพหัวใจได้หรือไม่? นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) กําลังกลายเป็นจุดสนใจหลักของงานวิจัยทางวิทยาศาสตร์อย่างรวดเร็ว ในฐานะผู้มีบทบาทสําคัญในการเผาผลาญพลังงาน NAD+ ไม่เพียงแต่รักษาความยืดหยุ่นของหลอดเลือดและความมีชีวิตชีวาของกล้ามเนื้อหัวใจเท่านั้น แต่ยังมีผลต่อสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดผ่านกลไกหลายอย่าง เช่น การควบคุมสมดุลรีดอกซ์ การอักเสบ ออโตฟาจี และการทํางานของไมโทคอนเดรีย ในช่วงเวลาที่โรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) กลายเป็นหนึ่งในสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้น ๆ ทั่วโลก ความสําคัญของ NAD+ ได้รับการสนับสนุนมากขึ้นจากหลักฐานทางวิทยาศาสตร์
รูปที่ 1 การเผาผลาญ NAD+ และกลยุทธ์การรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด
การรักษาสมดุลของ NAD+ ผ่านการสังเคราะห์ การบริโภค และการฟื้นฟูผ่านหลายเส้นทาง กระบวนการเหล่านี้ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ที่บริโภค NAD+ โดยเฉพาะ เอนไซม์สังเคราะห์ทางชีวภาพ และปฏิกิริยารีดอกซ์
การสังเคราะห์ NAD+ ในสิ่งมีชีวิตถูกควบคุมโดยเส้นทางหลักสามเส้นทาง:เดอ โนโว เส้นทางการสังเคราะห์ชีวภาพ, เส้นทาง Preiss–Handler และเส้นทางการกู้คืน เส้นทางการกู้ภัยเป็นเส้นทางหลัก คือการรีไซเคิลนิโคตินาไมด์ (NAM) ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการบริโภค NAD+ ในเส้นทางนี้ นิโคตินาไมด์ฟอสโฟริโบซิลทรานสเฟอเรส (NAMPT) จะเปลี่ยน NAM เป็นนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ (NMN) ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็น NAD+ โดยนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์อะดีนีไลลทรานสเฟอเรส (NMNAT) อวัยวะที่มีการเผาผลาญ เช่น หัวใจ พึ่งพาเส้นทางนี้อย่างมาก ในเส้นทาง Preiss–Handler กรดนิโคตินิก (NA) จะถูกเปลี่ยนเป็นกรดนิโคตินิกโมโนนิวคลีโอไทด์ (NAMN) โดยกรดนิโคตินิกฟอสโฟรีโบซิลทรานสเฟอเรส (NAPRT) และต่อมาเป็น NAD+ ตับและไตเป็นอวัยวะหลักที่ใช้เส้นทางนี้ ในขณะที่บทบาทของมันในหัวใจค่อนข้างจํากัด ในเดอ โนโว เส้นทางการสังเคราะห์ ทริปโตเฟน (Trp) จะถูกเปลี่ยนเป็นกรดควิโนลินิก (QA) ผ่านเส้นทางไคนิวรีนีน และสุดท้ายกลายเป็น NAD+ เส้นทางนี้มีส่วนน้อยต่อการผลิต NAD+ ในหัวใจ
การบริโภค NAD+ เกิดขึ้นผ่านปฏิกิริยารีดอกซ์และเอนไซม์ที่ขึ้นกับ NAD+:
รูปที่ 2 เส้นทางเมตาบอลิซึม NAD+
รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ระหว่าง NAD+ กับสุขภาพหลอดเลือด
หัวใจเป็นหนึ่งในอวัยวะที่มีความเคลื่อนไหวทางเมตาบอลิซึมมากที่สุดในร่างกายมนุษย์ และความผิดปกติของไมโทคอนเดรียเป็นลักษณะเด่นของภาวะหัวใจล้มเหลว การขาด NAD+ ทําให้ความเครียดออกซิเดชันรุนแรงขึ้นผ่านกลไกต่อไปนี้ ทําให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์เยื่อบุและส่งเสริมการเกิดคราบพลัคหลอดเลือดแข็งตัว:
การหมด NAD+ ที่ผ่าน CD38: ในช่วงวัยชราหรือความผิดปกติของเมตาบอลิซึม CD38 จะแสดงออกสูงในมาโครฟาจและเซลล์เยื่อบุ ส่งเสริมการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น IL-6 และ TNF-α) พร้อมกับยับยั้งฤทธิ์ต้านการอักเสบของ SIRT1
เส้นทางต้านการอักเสบของ SIRT1 และ SIRT6: SIRT1 ยับยั้งสัญญาณการอักเสบโดยการกําจัดอะเซทิเลต NF-κB ขณะที่ SIRT6 ควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและความเสถียรของจีโนม ความผิดปกติของเส้นทางเหล่านี้เร่งให้โรคหลอดเลือดลุกลาม
เส้นทาง SIRT1–FOXO: NAD+ กระตุ้น SIRT1 เพื่อส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจี (เช่น Atg7) เพื่อรักษาสมดุลของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด
การยับยั้งออโตฟาจีที่เกิดจาก NAM: NAM ส่วนเกินจะยับยั้ง SIRT1, เพิ่มการอะซิทิเลชันของ Atg7 และยับยั้งการสร้างออโตฟาโกโซม
รูปที่ 4 การบําบัดเสริม NAD+ และผลกระทบต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด
รูปที่ 1 การเผาผลาญ NAD+ และกลยุทธ์การรักษาโรคหัวใจและหลอดเลือด
I. เส้นทางเมตาบอลิซึมของ NAD+
การรักษาสมดุลของ NAD+ ผ่านการสังเคราะห์ การบริโภค และการฟื้นฟูผ่านหลายเส้นทาง กระบวนการเหล่านี้ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ที่บริโภค NAD+ โดยเฉพาะ เอนไซม์สังเคราะห์ทางชีวภาพ และปฏิกิริยารีดอกซ์
การสังเคราะห์ NAD+ ในสิ่งมีชีวิตถูกควบคุมโดยเส้นทางหลักสามเส้นทาง:เดอ โนโว เส้นทางการสังเคราะห์ชีวภาพ, เส้นทาง Preiss–Handler และเส้นทางการกู้คืน เส้นทางการกู้ภัยเป็นเส้นทางหลัก คือการรีไซเคิลนิโคตินาไมด์ (NAM) ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการบริโภค NAD+ ในเส้นทางนี้ นิโคตินาไมด์ฟอสโฟริโบซิลทรานสเฟอเรส (NAMPT) จะเปลี่ยน NAM เป็นนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์ (NMN) ซึ่งจะถูกเปลี่ยนเป็น NAD+ โดยนิโคตินาไมด์โมโนนิวคลีโอไทด์อะดีนีไลลทรานสเฟอเรส (NMNAT) อวัยวะที่มีการเผาผลาญ เช่น หัวใจ พึ่งพาเส้นทางนี้อย่างมาก ในเส้นทาง Preiss–Handler กรดนิโคตินิก (NA) จะถูกเปลี่ยนเป็นกรดนิโคตินิกโมโนนิวคลีโอไทด์ (NAMN) โดยกรดนิโคตินิกฟอสโฟรีโบซิลทรานสเฟอเรส (NAPRT) และต่อมาเป็น NAD+ ตับและไตเป็นอวัยวะหลักที่ใช้เส้นทางนี้ ในขณะที่บทบาทของมันในหัวใจค่อนข้างจํากัด ในเดอ โนโว เส้นทางการสังเคราะห์ ทริปโตเฟน (Trp) จะถูกเปลี่ยนเป็นกรดควิโนลินิก (QA) ผ่านเส้นทางไคนิวรีนีน และสุดท้ายกลายเป็น NAD+ เส้นทางนี้มีส่วนน้อยต่อการผลิต NAD+ ในหัวใจ
การบริโภค NAD+ เกิดขึ้นผ่านปฏิกิริยารีดอกซ์และเอนไซม์ที่ขึ้นกับ NAD+:
ในปฏิกิริยารีดอกซ์ NAD+ จะถูกลดเหลือ NADH ระหว่างกระบวนการไกลโคไลซิสและการหายใจของไมโทคอนเดรีย อัตราส่วนรีดอกซ์ NAD+/NADH มีผลโดยตรงต่อกิจกรรมของเส้นทางเมตาบอลิซึม
NAD+ ทําหน้าที่เป็นสารร่วมสําหรับเอนไซม์ต่าง ๆ รวมถึงโพลี (ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157 และ SARM1 เอนไซม์เหล่านี้ใช้ NAD+ เพื่อควบคุมกระบวนการทางชีวภาพที่หลากหลาย ตระกูลซิร์ทูอิน (SIRT1–7) มีบทบาทในการดีอะเซทิเลชันและควบคุมการทํางานของไมโทคอนเดรีย การตอบสนองต่อความเครียด และความชรา PARPs ใช้ NAD+ ในปริมาณมากระหว่างการซ่อมแซมดีเอ็นเอ และการกระตุ้นเกินขนาดอาจทําให้ NAD+ หมด CD38/CD157 จะไฮโดรไลซ์ NAD+ เพื่อสร้างไซคลิก ADP-ไรโบส (cADPR) และกรดนิโคตินิกอะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ฟอสเฟต (NAADP); การแสดงออกมากเกินไปของมันเกี่ยวข้องกับวัยและการอักเสบ
รูปที่ 2 เส้นทางเมตาบอลิซึม NAD+
II. กลไกที่เชื่อมโยงการขาด NAD+ กับโรคหัวใจและหลอดเลือด
NAD+ มีบทบาทหลายประการในการรักษาสุขภาพหลอดเลือด ในทางหนึ่ง ระดับ NAD+ ที่ลดลงจะส่งผลกระทบต่อการทํางานของไมโทคอนเดรียและออโตฟาจี ส่งผลให้เกิดการสะสมของไมโทคอนเดรียที่เสียหาย เซลล์อะพอปโทซิส และดีเอ็นเอที่เสียหาย ในทางกลับกัน การขาด NAD+ จะกระตุ้นการตอบสนองต่อการอักเสบ ความเครียดจากออกซิเดชัน และการเติมโปรตีนอะซิทิล ส่งผลให้การไหลเวียนของเลือดลดลงและยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์เยื่อบุและสมดุลไขมัน ปัจจัยเหล่านี้ร่วมกันทําให้อัตราการเกิดโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) รุนแรงขึ้น
รูปที่ 3 ความสัมพันธ์ระหว่าง NAD+ กับสุขภาพหลอดเลือด
1. ความเครียดจากออกซิเดชันและความผิดปกติของไมโทคอนเดรีย
หัวใจเป็นหนึ่งในอวัยวะที่มีความเคลื่อนไหวทางเมตาบอลิซึมมากที่สุดในร่างกายมนุษย์ และความผิดปกติของไมโทคอนเดรียเป็นลักษณะเด่นของภาวะหัวใจล้มเหลว การขาด NAD+ ทําให้ความเครียดออกซิเดชันรุนแรงขึ้นผ่านกลไกต่อไปนี้ ทําให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์เยื่อบุและส่งเสริมการเกิดคราบพลัคหลอดเลือดแข็งตัว:
การยับยั้งกิจกรรมของ SIRT3: SIRT3 เป็นดีอะเซทิเลสที่ขึ้นกับ NAD+ ของโปรตีนไมโทคอนเดรีย (เช่น SOD2 และ IDH2) กิจกรรม SIRT3 ที่ลดลงจะลดความสามารถในการเก็บกวาดสารออกซิเจนปฏิกิริยา (ROS)
ความไม่สมดุลของอัตราส่วน NAD+/NADH: ภายใต้ความเครียดเรื้อรังหรือการบาดเจ็บจากการขาดเลือดและการไหลเวียนของเลือด การทํางานของไมโทคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I ที่บกพร่องจะนําไปสู่การสะสมของ NADH ซึ่งยับยั้งการออกซิเดชันของกรดไขมันและกิจกรรมของไพรูเวตดีไฮโดรจีเนส ส่งผลให้วิกฤตพลังงานรุนแรงขึ้น
2. การตอบสนองต่อการอักเสบ
การอักเสบเรื้อรังระดับต่ําเป็นสาเหตุทางพยาธิวิทยาของโรคหลอดเลือดแข็งตัว ความดันโลหิตสูง และโรคที่เกี่ยวข้อง NAD+ ควบคุมการอักเสบผ่านกลไกดังต่อไปนี้:การหมด NAD+ ที่ผ่าน CD38: ในช่วงวัยชราหรือความผิดปกติของเมตาบอลิซึม CD38 จะแสดงออกสูงในมาโครฟาจและเซลล์เยื่อบุ ส่งเสริมการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น IL-6 และ TNF-α) พร้อมกับยับยั้งฤทธิ์ต้านการอักเสบของ SIRT1
เส้นทางต้านการอักเสบของ SIRT1 และ SIRT6: SIRT1 ยับยั้งสัญญาณการอักเสบโดยการกําจัดอะเซทิเลต NF-κB ขณะที่ SIRT6 ควบคุมการเผาผลาญกลูโคสและความเสถียรของจีโนม ความผิดปกติของเส้นทางเหล่านี้เร่งให้โรคหลอดเลือดลุกลาม
3. ออโตฟาจีที่บกพร่อง
ออโตฟาจีมีความสําคัญต่อการกําจัดออร์แกเนลล์และโปรตีนที่เสียหาย และความผิดปกติของมันเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับการโตของกล้ามเนื้อหัวใจและการแข็งตัวของหลอดเลือด:เส้นทาง SIRT1–FOXO: NAD+ กระตุ้น SIRT1 เพื่อส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับออโตฟาจี (เช่น Atg7) เพื่อรักษาสมดุลของเซลล์เยื่อบุผนังหลอดเลือด
การยับยั้งออโตฟาจีที่เกิดจาก NAM: NAM ส่วนเกินจะยับยั้ง SIRT1, เพิ่มการอะซิทิเลชันของ Atg7 และยับยั้งการสร้างออโตฟาโกโซม
4. การเปิดใช้งาน PARP และ CD38 มากเกินไป
ในภาวะขาดเลือด-การไหลเวียนเลือด (recirculation injury) หรือโรคหัวใจเบาหวาน ความเสียหายของ DNA และความเครียดจากออกซิเดชันจะนําไปสู่การกระตุ้น PARP1 มากเกินไป โดยบริโภค NAD+ ในปริมาณมาก สิ่งนี้ยับยั้งการสลายของไกลโคลและการหายใจของไมโทคอนเดรีย และเร่งการตายของเซลล์ การออก CD38 มากเกินไปจะยิ่งทําให้การขาด NAD+ รุนแรงขึ้น สร้างวงจรอุบาทว์III. กลยุทธ์การรักษาสําหรับการเสริม NAD+
มีหลายกลยุทธ์ที่สามารถเพิ่มระดับ NAD+ ได้ เช่น การเสริมสารตั้งต้น NAD+ และการยับยั้งเอนไซม์ที่บริโภค NAD+ งานวิจัยชี้ให้เห็นว่ากลยุทธ์แบบผสมผสานอาจให้ผลลัพธ์ที่ดีขึ้นต่อระบบหัวใจและหลอดเลือด ในโรคหลอดเลือดแข็งตัว ระดับ NAD+ ที่สูงขึ้นจะช่วยลดการอักเสบเรื้อรังและลดคอเลสเตอรอล LDL NAD+ ยังช่วยเสริมการทํางานของเยื่อบุผนังหลอดเลือดและการขยายหลอดเลือด ในโรคหลอดเลือดหัวใจ ระดับ NAD+ ที่เพิ่มขึ้นช่วยปรับปรุงออโตฟาจีและการทํางานของไมโตคอนเดรีย พร้อมทั้งลดการผลิต ROS การอักเสบ และการเน่าเนื้อเยื่อ
รูปที่ 4 การบําบัดเสริม NAD+ และผลกระทบต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด
1. การเสริมสารตั้งต้น NAD+
สารตั้งต้น NAD+ มีส่วนร่วมโดยตรงหรือโดยอ้อมในการสังเคราะห์ NAD+ ผ่านเส้นทางเมตาบอลิซึมที่แตกต่างกัน และเป็นกลยุทธ์การแทรกแซงที่ได้รับการศึกษามากที่สุด การเสริมอาหารด้วยสารตั้งต้น NAD+ เช่น ทริปโตเฟน, NA, NAM, นิโคตินาไมด์ไรโบไซด์ (NR) และ NMN ช่วยเพิ่มระดับ NAD+ ในสัตว์และมนุษย์ได้อย่างมีประสิทธิภาพ2. การยับยั้งเอนไซม์ที่บริโภค NAD+
การยับยั้งการกระตุ้นเอนไซม์ที่บริโภค NAD+ มากเกินไปจะช่วยลดการขาด NAD+ ที่ไม่จําเป็น และมีประโยชน์อย่างยิ่งในโรคที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชันหรือความเสียหายของ DNA
|
| อาหารเสริม NAD+ | ระยะเวลา | ผู้เข้าร่วม | ขนาดตัวอย่าง | ผลลัพธ์ | รหัสทดลอง |
| NMN | 60 วัน | ผู้ใหญ่ที่มีสุขภาพดีอายุ 40–65 ปี | 66 | การเปลี่ยนแปลงของระดับ NAD+/NADH ในเลือดและความดันโลหิต | NCT04228640 |
| NMN | 28 วัน | อาสาสมัครที่มีสุขภาพดีอายุ 30–60 ปี | 20 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิตในหลอดเลือดแดง อัตราการเต้นของหัวใจ และไขมันในเลือด | NCT04862338 |
| NR | 6 สัปดาห์ | ผู้ใหญ่วัยกลางคนที่มีสุขภาพดี | 30 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต | NCT02921659 |
| NR | 6 สัปดาห์ | ผู้ป่วยสูงอายุที่มีความดันโลหิตสูง | 49 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิตซิสโตลิกและความแข็งของหลอดเลือดแดง | NCT04112043 |
| NR | 3 เดือน | ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระดับปานกลางถึงรุนแรง | 118 | การเปลี่ยนแปลงของความแข็งของหลอดเลือดแดงใหญ่และความดันโลหิตในหลอดเลือดแดง | NCT04040959 |
| เวียดนาม | 48 เดือน | ผู้หญิงที่เป็นครรภ์เป็นพิษระยะเริ่มต้น | 25 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิตเฉลี่ย | NCT03419364 |
