เมตาบอลิซึมของ NAD+ และโรคหัวใจและหลอดเลือด: กลไกและกลยุทธ์การรักษา
โมเลกุลเดียวในร่างกายมนุษย์สามารถเป็นตัวขับเคลื่อนสำคัญต่อสุขภาพหัวใจได้หรือไม่? Nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+) กำลังกลายเป็นจุดสนใจหลักของการวิจัยทางวิทยาศาสตร์อย่างรวดเร็ว ในฐานะผู้มีส่วนร่วมหลักในเมแทบอลิซึมของพลังงาน NAD+ ไม่เพียงแต่รักษาความยืดหยุ่นของหลอดเลือดและความมีชีวิตของกล้ามเนื้อหัวใจ แต่ยังมีอิทธิพลต่อสุขภาพหัวใจและหลอดเลือดผ่านกลไกหลายอย่าง รวมถึงการควบคุมสมดุลรีดอกซ์ การอักเสบ autophagy และการทำงานของไมโตคอนเดรีย ในช่วงเวลาที่โรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) กลายเป็นหนึ่งในสาเหตุการเสียชีวิตอันดับต้นๆ ของโลก ความสำคัญของ NAD+ ได้รับการสนับสนุนจากหลักฐานทางวิทยาศาสตร์มากขึ้นเรื่อยๆ
รูปที่ 1. เมแทบอลิซึมของ NAD+ และกลยุทธ์การรักษาในโรคหัวใจและหลอดเลือด
สมดุลของ NAD+ ถูกคงไว้ผ่านการสังเคราะห์ การบริโภค และการสร้างใหม่ผ่านหลายวิถีทาง กระบวนการเหล่านี้ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ที่บริโภค NAD+ เฉพาะ เอนไซม์สังเคราะห์ทางชีวภาพ และปฏิกิริยารีดอกซ์
การสังเคราะห์ทางชีวภาพของ NAD+ ในสิ่งมีชีวิตถูกควบคุมโดยวิถีทางหลักสามวิถี: วิถีแบบ de novo การสังเคราะห์ทางชีวภาพ วิถี Preiss–Handler และวิถีการกู้คืน (salvage pathway) วิถีการกู้คืนเป็นเส้นทางหลัก โดยรีไซเคิล nicotinamide (NAM) ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการบริโภค NAD+ ในวิถีนี้ nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) เปลี่ยน NAM เป็น nicotinamide mononucleotide (NMN) ซึ่งจากนั้นจะถูกเปลี่ยนเป็น NAD+ โดย nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT) อวัยวะที่มีเมแทบอลิซึมสูง เช่น หัวใจ ต้องพึ่งพาวิถีนี้อย่างมาก ในวิถี Preiss–Handler กรดนิโคตินิก (NA) ถูกเปลี่ยนเป็น nicotinic acid mononucleotide (NAMN) โดย nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT) และต่อมาเป็น NAD+ ตับและไตเป็นอวัยวะหลักที่ใช้วิถีนี้ ในขณะที่การมีส่วนร่วมในหัวใจค่อนข้างจำกัด ในวิถีแบบ de novo การสังเคราะห์ tryptophan (Trp) ถูกเปลี่ยนเป็นกรดควิโนลินิก (QA) ผ่านวิถี kynurenine และในที่สุดเป็น NAD+ วิถีนี้มีส่วนช่วยน้อยมากต่อการผลิต NAD+ ในหัวใจ
การบริโภค NAD+ เกิดขึ้นผ่านปฏิกิริยารีดอกซ์และเอนไซม์ที่ขึ้นกับ NAD+:
รูปที่ 2. วิถีเมแทบอลิซึมของ NAD+
รูปที่ 3. ความสัมพันธ์ระหว่าง NAD+ และสุขภาพหลอดเลือด
หัวใจเป็นหนึ่งในอวัยวะที่มีเมแทบอลิซึมมากที่สุดในร่างกายมนุษย์ และความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นเครื่องหมายของภาวะหัวใจล้มเหลว การขาด NAD+ ทำให้ความเครียดออกซิเดชันรุนแรงขึ้นผ่านกลไกต่อไปนี้ ทำให้เกิดความเสียหายออกซิเดชันต่อ endothelial และส่งเสริมการก่อตัวของคราบจุลินทรีย์ในหลอดเลือดแดง:
การพร่อง NAD+ ที่เกิดจาก CD38: ในระหว่างการแก่ชราหรือความผิดปกติของเมแทบอลิซึม CD38 แสดงออกสูงในมาโครฟาจและเซลล์ endothelial ส่งเสริมการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น IL-6 และ TNF-α) ในขณะที่ระงับฤทธิ์ต้านการอักเสบของ SIRT1
วิถีต้านการอักเสบของ SIRT1 และ SIRT6: SIRT1 ระงับสัญญาณการอักเสบโดยการ deacetylate NF-κB ในขณะที่ SIRT6 ควบคุมเมแทบอลิซึมของกลูโคสและความเสถียรของจีโนม ความผิดปกติของวิถีเหล่านี้เร่งการลุกลามของโรคหลอดเลือด
วิถี SIRT1–FOXO: NAD+ กระตุ้น SIRT1 เพื่อส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy (เช่น Atg7) จึงรักษาสมดุลของเซลล์ endothelial
การยับยั้ง autophagy ที่เกิดจาก NAM: NAM ที่มากเกินไปยับยั้ง SIRT1 เพิ่ม acetylation ของ Atg7 และขัดขวางการสร้าง autophagosome
รูปที่ 4. การบำบัดด้วยการเสริม NAD+ และผลต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด
รูปที่ 1. เมแทบอลิซึมของ NAD+ และกลยุทธ์การรักษาในโรคหัวใจและหลอดเลือด
I. วิถีเมแทบอลิซึมของ NAD+
สมดุลของ NAD+ ถูกคงไว้ผ่านการสังเคราะห์ การบริโภค และการสร้างใหม่ผ่านหลายวิถีทาง กระบวนการเหล่านี้ถูกควบคุมโดยเอนไซม์ที่บริโภค NAD+ เฉพาะ เอนไซม์สังเคราะห์ทางชีวภาพ และปฏิกิริยารีดอกซ์
การสังเคราะห์ทางชีวภาพของ NAD+ ในสิ่งมีชีวิตถูกควบคุมโดยวิถีทางหลักสามวิถี: วิถีแบบ de novo การสังเคราะห์ทางชีวภาพ วิถี Preiss–Handler และวิถีการกู้คืน (salvage pathway) วิถีการกู้คืนเป็นเส้นทางหลัก โดยรีไซเคิล nicotinamide (NAM) ซึ่งเป็นผลพลอยได้จากการบริโภค NAD+ ในวิถีนี้ nicotinamide phosphoribosyltransferase (NAMPT) เปลี่ยน NAM เป็น nicotinamide mononucleotide (NMN) ซึ่งจากนั้นจะถูกเปลี่ยนเป็น NAD+ โดย nicotinamide mononucleotide adenylyltransferase (NMNAT) อวัยวะที่มีเมแทบอลิซึมสูง เช่น หัวใจ ต้องพึ่งพาวิถีนี้อย่างมาก ในวิถี Preiss–Handler กรดนิโคตินิก (NA) ถูกเปลี่ยนเป็น nicotinic acid mononucleotide (NAMN) โดย nicotinic acid phosphoribosyltransferase (NAPRT) และต่อมาเป็น NAD+ ตับและไตเป็นอวัยวะหลักที่ใช้วิถีนี้ ในขณะที่การมีส่วนร่วมในหัวใจค่อนข้างจำกัด ในวิถีแบบ de novo การสังเคราะห์ tryptophan (Trp) ถูกเปลี่ยนเป็นกรดควิโนลินิก (QA) ผ่านวิถี kynurenine และในที่สุดเป็น NAD+ วิถีนี้มีส่วนช่วยน้อยมากต่อการผลิต NAD+ ในหัวใจ
การบริโภค NAD+ เกิดขึ้นผ่านปฏิกิริยารีดอกซ์และเอนไซม์ที่ขึ้นกับ NAD+:
ในปฏิกิริยารีดอกซ์ NAD+ ถูกรีดิวซ์เป็น NADH ระหว่างไกลโคไลซิสและการหายใจระดับไมโตคอนเดรีย อัตราส่วนรีดอกซ์ NAD+/NADH ส่งผลโดยตรงต่อกิจกรรมของวิถีเมแทบอลิซึม
NAD+ ทำหน้าที่เป็นโคซับสเตรตสำหรับเอนไซม์หลายชนิด รวมถึง poly(ADP-ribose) polymerases (PARPs), sirtuins, CD38/CD157 และ SARM1 เอนไซม์เหล่านี้ใช้ NAD+ เพื่อควบคุมกระบวนการทางชีววิทยาที่หลากหลาย ครอบครัว sirtuin (SIRT1–7) เกี่ยวข้องกับการ deacetylation และควบคุมการทำงานของไมโตคอนเดรีย การตอบสนองต่อความเครียด และการแก่ชรา PARPs บริโภค NAD+ ในปริมาณมากระหว่างการซ่อมแซม DNA และการกระตุ้นมากเกินไปสามารถนำไปสู่การพร่อง NAD+ CD38/CD157 ไฮโดรไลซ์ NAD+ เพื่อผลิต cyclic ADP-ribose (cADPR) และ nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate (NAADP); การแสดงออกมากเกินไปเกี่ยวข้องกับการแก่ชราและการอักเสบ
รูปที่ 2. วิถีเมแทบอลิซึมของ NAD+
II. กลไกที่เชื่อมโยงการขาด NAD+ กับโรคหัวใจและหลอดเลือด
NAD+ มีบทบาทหลายอย่างในการรักษาสุขภาพหลอดเลือด ในด้านหนึ่ง ระดับ NAD+ ที่ลดลงทำให้การทำงานของไมโตคอนเดรียและ autophagy บกพร่อง นำไปสู่การสะสมของไมโตคอนเดรียที่เสียหาย เซลล์ apoptotic และ DNA ที่เสียหาย ในอีกด้านหนึ่ง การขาด NAD+ ทำให้การตอบสนองการอักเสบ ความเครียดออกซิเดชัน และ protein acetylation เพิ่มขึ้น ซึ่งลดการไหลเวียนของเลือดและยับยั้งการเคลื่อนที่ของเซลล์ endothelial และ lipid homeostasis ปัจจัยเหล่านี้ร่วมกันทำให้ความชุกของโรคหัวใจและหลอดเลือด (CVD) รุนแรงยิ่งขึ้น
รูปที่ 3. ความสัมพันธ์ระหว่าง NAD+ และสุขภาพหลอดเลือด
1. ความเครียดออกซิเดชันและความผิดปกติของไมโตคอนเดรีย
หัวใจเป็นหนึ่งในอวัยวะที่มีเมแทบอลิซึมมากที่สุดในร่างกายมนุษย์ และความผิดปกติของไมโตคอนเดรียเป็นเครื่องหมายของภาวะหัวใจล้มเหลว การขาด NAD+ ทำให้ความเครียดออกซิเดชันรุนแรงขึ้นผ่านกลไกต่อไปนี้ ทำให้เกิดความเสียหายออกซิเดชันต่อ endothelial และส่งเสริมการก่อตัวของคราบจุลินทรีย์ในหลอดเลือดแดง:
การยับยั้งกิจกรรม SIRT3: SIRT3 เป็น deacetylase ที่ขึ้นกับ NAD+ ของโปรตีนไมโตคอนเดรีย (เช่น SOD2 และ IDH2) กิจกรรม SIRT3 ที่ลดลงทำให้ความสามารถในการกำจัด reactive oxygen species (ROS) ลดลง
ความไม่สมดุลของอัตราส่วน NAD+/NADH: ภายใต้ความเครียดเรื้อรังหรือการบาดเจ็บจากการขาดเลือด–การไหลเวียนกลับ การทำงานของไมโตคอนเดรียคอมเพล็กซ์ I ที่บกพร่องนำไปสู่การสะสม NADH ยับยั้งการออกซิเดชันของกรดไขมันและกิจกรรมของ pyruvate dehydrogenase ซึ่งทำให้วิกฤตพลังงานแย่ลง
2. การตอบสนองการอักเสบ
การอักเสบเรื้อรังระดับต่ำเป็นพื้นฐานทางพยาธิวิทยาของหลอดเลือดแดงแข็ง ความดันโลหิตสูง และโรคที่เกี่ยวข้อง NAD+ ควบคุมการอักเสบผ่านกลไกต่อไปนี้:การพร่อง NAD+ ที่เกิดจาก CD38: ในระหว่างการแก่ชราหรือความผิดปกติของเมแทบอลิซึม CD38 แสดงออกสูงในมาโครฟาจและเซลล์ endothelial ส่งเสริมการปล่อยไซโตไคน์ที่ก่อให้เกิดการอักเสบ (เช่น IL-6 และ TNF-α) ในขณะที่ระงับฤทธิ์ต้านการอักเสบของ SIRT1
วิถีต้านการอักเสบของ SIRT1 และ SIRT6: SIRT1 ระงับสัญญาณการอักเสบโดยการ deacetylate NF-κB ในขณะที่ SIRT6 ควบคุมเมแทบอลิซึมของกลูโคสและความเสถียรของจีโนม ความผิดปกติของวิถีเหล่านี้เร่งการลุกลามของโรคหลอดเลือด
3. ความบกพร่องของ autophagy
Autophagy จำเป็นสำหรับการกำจัดออร์แกเนลล์และโปรตีนที่เสียหาย และความผิดปกติของมันเกี่ยวข้องอย่างใกล้ชิดกับภาวะกล้ามเนื้อหัวใจหนาและหลอดเลือดแข็ง:วิถี SIRT1–FOXO: NAD+ กระตุ้น SIRT1 เพื่อส่งเสริมการแสดงออกของยีนที่เกี่ยวข้องกับ autophagy (เช่น Atg7) จึงรักษาสมดุลของเซลล์ endothelial
การยับยั้ง autophagy ที่เกิดจาก NAM: NAM ที่มากเกินไปยับยั้ง SIRT1 เพิ่ม acetylation ของ Atg7 และขัดขวางการสร้าง autophagosome
4. การกระตุ้น PARP และ CD38 มากเกินไป
ในการบาดเจ็บจากภาวะขาดเลือด-กลับมาได้รับเลือด หรือโรคกล้ามเนื้อหัวใจจากเบาหวาน ความเสียหายของดีเอ็นเอและความเครียดออกซิเดชันนำไปสู่การกระตุ้น PARP1 มากเกินไป ทำให้ NAD+ ถูกใช้ไปเป็นจำนวนมาก ซึ่งไปยับยั้งกระบวนการไกลโคไลซิสและการหายใจระดับไมโตคอนเดรีย และเร่งการตายของเซลล์ การแสดงออกเกินของ CD38 ยิ่งทำให้ NAD+ ลดลงมากขึ้น เกิดเป็นวงจรอุบาทว์III. กลยุทธ์การรักษาเพื่อเสริม NAD+
มีหลายกลยุทธ์ที่สามารถเพิ่มระดับ NAD+ ได้ รวมถึงการเสริมด้วยสารตั้งต้นของ NAD+ และการยับยั้งเอนไซม์ที่ใช้ NAD+ การศึกษาชี้ให้เห็นว่ากลยุทธ์แบบผสมผสานอาจให้ผลลัพธ์ทางโรคหัวใจและหลอดเลือดที่ดีขึ้น ในโรคหลอดเลือดแดงแข็ง ระดับ NAD+ ที่สูงขึ้นช่วยลดการอักเสบเรื้อรังและลดคอเลสเตอรอล LDL NAD+ ยังช่วยเพิ่มการทำงานของเซลล์บุผนังหลอดเลือดและการขยายตัวของหลอดเลือด ในโรคหลอดเลือดหัวใจ ระดับ NAD+ ที่เพิ่มขึ้นช่วยปรับปรุงกระบวนการออโตฟาจและการทำงานของไมโตคอนเดรีย พร้อมทั้งลดการผลิต ROS การอักเสบ และเนื้อตายของเนื้อเยื่อ
รูปที่ 4. การบำบัดด้วยการเสริม NAD+ และผลต่อโรคหัวใจและหลอดเลือด
1. การเสริมด้วยสารตั้งต้นของ NAD+
สารตั้งต้นของ NAD+ มีส่วนร่วมโดยตรงหรือโดยอ้อมในการสังเคราะห์ NAD+ ผ่านวิถีเมแทบอลิซึมที่แตกต่างกัน และเป็นกลยุทธ์การแทรกแซงที่มีการศึกษามากที่สุด การเสริมอาหารด้วยสารตั้งต้นของ NAD+ เช่น ทริปโตเฟน NA NAM นิโคตินาไมด์ไรโบไซด์ (NR) และ NMN เพิ่มระดับ NAD+ ได้อย่างมีประสิทธิภาพทั้งในสัตว์และมนุษย์2. การยับยั้งเอนไซม์ที่ใช้ NAD+
การยับยั้งการกระตุ้นมากเกินไปของเอนไซม์ที่ใช้ NAD+ ช่วยลดการสูญเสีย NAD+ ที่ไม่จำเป็น และเป็นประโยชน์โดยเฉพาะในโรคที่เกี่ยวข้องกับความเครียดออกซิเดชันหรือความเสียหายของดีเอ็นเอ
|
| อาหารเสริม NAD+ | ระยะเวลา | ผู้เข้าร่วม | ขนาดตัวอย่าง | ผลลัพธ์ | รหัสการทดลอง |
| NMN | 60 วัน | ผู้ใหญ่สุขภาพดีอายุ 40–65 ปี | 66 | การเปลี่ยนแปลงของระดับ NAD+/NADH ในซีรัมและความดันโลหิต | NCT04228640 |
| NMN | 28 วัน | อาสาสมัครสุขภาพดีอายุ 30–60 ปี | 20 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิตแดง อัตราการเต้นของหัวใจ และไขมันในเลือด | NCT04862338 |
| NR | 6 สัปดาห์ | ผู้ใหญ่สุขภาพดีวัยกลางคน | 30 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิต | NCT02921659 |
| NR | 6 สัปดาห์ | ผู้ป่วยสูงอายุที่มีความดันโลหิตสูง | 49 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิตซิสโตลิกและความแข็งของหลอดเลือดแดง | NCT04112043 |
| NR | 3 เดือน | ผู้ป่วยโรคไตเรื้อรังระดับปานกลางถึงรุนแรง | 118 | การเปลี่ยนแปลงของความแข็งของหลอดเลือดแดงใหญ่และความดันโลหิตแดง | NCT04040959 |
| NAM | 48 เดือน | สตรีที่มีภาวะครรภ์เป็นพิษที่เริ่มเร็ว | 25 | การเปลี่ยนแปลงของความดันโลหิตเฉลี่ย | NCT03419364 |
