โคเอนไซม์ NAD+ สามารถเสริมภูมิคุ้มกันของเนื้องอกได้! ความคิดเห็นจากผู้เชี่ยวชาญจากสถาบันวิทยาศาสตร์จีน

เมื่อวันที่ 10 สิงหาคม 2021 นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีเซี่ยงไฮ้ได้ตีพิมพ์บทความชื่อ NAD+ เสริมประสิทธิภาพการฆ่าเนื้องอกโดยการช่วยกู้คืนการถอดรหัส NAMPT ที่บกพร่องในเซลล์ T ที่แทรกซึมเนื้องอกใน Cell Reports พบว่า NAD+ ที่เสริมระหว่างการรักษา CAR-T และการรักษาด้วยตัวยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน สามารถเพิ่มกิจกรรมต้านเนื้องอกของ T ได้

ปัจจุบัน สารตั้งต้นเสริมของ NAD+ ในฐานะผลิตภัณฑ์ทางโภชนาการ ได้รับการตรวจสอบความปลอดภัยในการบริโภคของมนุษย์แล้ว ความสําเร็จนี้มอบวิธีการใหม่ที่ง่ายและเป็นไปได้ในการปรับปรุงกิจกรรมต้านเนื้องอกของเซลล์ T

ภูมิคุ้มกันบําบัดมะเร็ง รวมถึงการถ่ายโอนเซลล์ลิมโฟไซต์ที่แทรกซึมเนื้องอกตามธรรมชาติ (TILs) และเซลล์ทีที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรม รวมถึงการใช้การบล็อกจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เพื่อเสริมการทํางานของเซลล์ที ได้กลายเป็นแนวทางที่มีแนวโน้มดีในการตอบสนองทางคลินิกที่ยั่งยืนสําหรับมะเร็งที่ดื้อต่อการรักษา (Lee et al., 2015; Rosenberg และ Restifo, 2015; Sharma และ Allison, 2015) แม้ว่าการบําบัดด้วยภูมิคุ้มกันจะประสบความสําเร็จในคลินิก แต่จํานวนผู้ป่วยที่ได้รับประโยชน์จากการรักษาเหล่านี้ยังมีจํากัด (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017) การกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับไมโครแวมเคิลเนื้องอก (TME) กลายเป็นสาเหตุหลักที่ทําให้ภูมิคุ้มกันบําบัดทั้งสองตอบสนองต่ําหรือไม่มีเลย (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld และ Hellmann, 2020) ดังนั้น ความพยายามในการศึกษาและแก้ไขข้อจํากัดที่เกี่ยวข้องกับ TME ในการบําบัดด้วยภูมิคุ้มกันจึงเป็นเรื่องเร่งด่วนอย่างยิ่ง

ข้อเท็จจริงที่ว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์มะเร็งมีเส้นทางเมตาบอลิซึมพื้นฐานร่วมกันหลายอย่าง บ่งชี้ถึงการแข่งขันที่ไม่สามารถประนีประนอมกันได้สําหรับสารอาหารใน TME (Andrejeva และ Rathmell, 2017; Chang et al., 2015) ในระหว่างการเพิ่มจํานวนที่ไม่ควบคุม เซลล์มะเร็งจะยึดเส้นทางทางเลือกเพื่อสร้างเมตาบอไลต์ได้รวดเร็วยิ่งขึ้น (Vander Heiden et al., 2009) ผลที่ตามมา การขาดสารอาหาร ภาวะขาดออกซิเจน ความเป็นกรด และการสร้างสารเมตาบอไลต์ที่อาจเป็นพิษใน TME อาจเป็นอุปสรรคต่อความสําเร็จของการรักษาภูมิคุ้มกัน (Weinberg et al., 2010) แท้จริงแล้ว TILs มักประสบกับความเครียดของไมโทคอนเดรียภายในเนื้องอกที่กําลังเติบโตและรู้สึกเหนื่อยล้า (Scharping et al., 2016) ที่น่าสนใจคือ งานวิจัยหลายชิ้นยังชี้ให้เห็นว่าการเปลี่ยนแปลงทางเมตาบอลิซึมใน TME อาจเปลี่ยนแปลงการเปลี่ยนแปลงและการทํางานของเซลล์ T (Bailis et al., 2019; Chang และคณะ, 2013; Peng et al., 2016) หลักฐานทั้งหมดนี้เป็นแรงบันดาลใจให้เราตั้งสมมติฐานว่าการปรับโปรแกรมเมตาบอลิซึมในเซลล์ทีอาจช่วยพวกเขาให้พ้นจากสภาพแวดล้อมที่เครียด และกระตุ้นกิจกรรมต้านเนื้องอก (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017)

ในการศึกษาปัจจุบันนี้ โดยการผสมผสานทั้งการคัดกรองทางพันธุกรรมและเคมี เราพบว่า NAMPT ซึ่งเป็นยีนสําคัญที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ NAD+ มีความจําเป็นต่อการกระตุ้นเซลล์ T การยับยั้ง NAMPT ส่งผลให้การลดลงของ NAD+ ในเซลล์ T อย่างแข็งแกร่ง ส่งผลให้การควบคุมไกลโคไลซิสและการทํางานของไมโทคอนเดรียถูกรบกวน ขัดขวางการสังเคราะห์ ATP และลดการส่งสัญญาณของเซลล์ T (TCR) ในขั้นตอนถัดไป โดยอาศัยการสังเกตว่า TILs มีระดับการแสดงออกของ NAD+ และ NAMPT ต่ํากว่าเซลล์ T จากเซลล์โมโนนิวเคลียสเลือดส่วนปลาย (PBMCs) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ เราได้ทําการคัดกรองทางพันธุกรรมในเซลล์ T และพบว่า Tubby (TUB) เป็นปัจจัยการถอดรหัสสําหรับ NAMPT สุดท้าย เราได้นําความรู้พื้นฐานนี้ไปใช้ในคลินิก (ก่อน) และแสดงหลักฐานที่ชัดเจนว่าการเสริม NAD+ ช่วยเพิ่มกิจกรรมต้านการฆ่าเนื้องอกอย่างมากทั้งในการรักษาด้วยเซลล์ CAR-T ที่ถ่ายโอนทางอุปการะและการบําบัดด้วยจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ซึ่งแสดงให้เห็นถึงศักยภาพที่น่าหวังในการมุ่งเป้าไปที่การเผาผลาญ NAD+ เพื่อรักษามะเร็งได้ดียิ่งขึ้น

1. NAD+ ควบคุมการกระตุ้นเซลล์ T โดยส่งผลต่อการเผาผลาญพลังงาน

หลังจากการกระตุ้นแอนติเจน เซลล์ T จะผ่านกระบวนการโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่ ตั้งแต่การออกซิเดชันของไมโทคอนเดรียจนถึงการสลายไกลโคลิซิสซึ่งเป็นแหล่งหลักของ ATP ในขณะที่รักษาหน้าที่ของไมโทคอนเดรียให้เพียงพอเพื่อสนับสนุนการเพิ่มจํานวนเซลล์และการทํางานของเอฟเฟกเตอร์ เนื่องจาก NAD+ เป็นโคเอนไซม์หลักของรีดอกซ์ นักวิจัยจึงยืนยันผลของ NAD+ ต่อระดับการเผาผลาญในเซลล์ T ผ่านการทดลอง เช่น การตรวจวิเคราะห์มวลเมตาบอลิกและการติดฉลากไอโซโทป ผลการทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการขาด NAD+ จะลดระดับการสลายไกลโคไลซิส วงจร TCA และการเผาผลาญห่วงโซ่ขนส่งอิเล็กตรอนในเซลล์ T อย่างมีนัยสําคัญ จากการทดลองเติม ATP นักวิจัยพบว่าการขาด NAD+ เป็นตัวยับยั้งการผลิต ATP ในเซลล์ T เป็นหลัก ส่งผลให้ระดับการกระตุ้นเซลล์ T ลดลง

2. เส้นทางการสังเคราะห์การกู้คืน NAD+ ที่ควบคุมโดย NAMPT มีความสําคัญต่อการกระตุ้นเซลล์ T

กระบวนการโปรแกรมเมตาบอลิซึมใหม่นี้ควบคุมการกระตุ้นและการเปลี่ยนแปลงของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การมุ่งเป้าไปที่การเผาผลาญเซลล์ T เป็นโอกาสในการปรับสมดุลภูมิคุ้มกันในลักษณะเซลล์ เซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมขนาดเล็กของเนื้องอก รวมถึงระดับเมตาบอลิซึมของเซลล์เองก็จะได้รับผลกระทบตามไปด้วย นักวิจัยในบทความนี้ได้ค้นพบบทบาทสําคัญของ NAMPT ในการกระตุ้นเซลล์ T ผ่านการคัดกรอง sgRNA ทั่วทั้งจีโนมและการทดลองคัดกรองสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่เกี่ยวข้องกับเมตาบอลิซึม นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) เป็นโคเอนไซม์สําหรับปฏิกิริยารีดอกซ์ และสามารถสังเคราะห์ได้ผ่านเส้นทางการกู้ภัย เส้นทางการสังเคราะห์แบบเดอโนโว และเส้นทาง Preiss-Handler เอนไซม์เมตาบอลิซึม NAMPT มีบทบาทหลักในเส้นทางการสังเคราะห์การกู้คืน NAD+ การวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้องอกทางคลินิกพบว่าในเซลล์ทีที่แทรกซึมเนื้องอก ระดับ NAD+ และระดับ NAMPT ต่ํากว่าเซลล์ทีชนิดอื่น นักวิจัยคาดการณ์ว่าระดับ NAD+ อาจเป็นหนึ่งในปัจจัยที่ส่งผลต่อกิจกรรมต้านเนื้องอกของเซลล์ T ที่แทรกซึมเนื้องอก

3. เสริม NAD+ เพื่อเพิ่มกิจกรรมต้านเนื้องอกของเซลล์ T

ภูมิคุ้มกันบําบัดเป็นงานวิจัยสํารวจในการรักษามะเร็ง แต่ปัญหาหลักคือกลยุทธ์การรักษาที่ดีที่สุดและประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบําบัดในประชากรโดยรวม นักวิจัยต้องการศึกษาว่าการเพิ่มความสามารถในการกระตุ้นเซลล์ T โดยการเสริมระดับ NAD+ จะช่วยเพิ่มผลของการบําบัดด้วยภูมิคุ้มกันด้วยเซลล์ T ได้หรือไม่ ในเวลาเดียวกัน ในแบบจําลองการบําบัด CAR-T ต่อต้าน CD19 และแบบจําลองการบําบัดด้วยตัวยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน PD-1 พบว่าการเสริม NAD+ ช่วยเพิ่มผลการฆ่าเนื้องอกของเซลล์ T อย่างมีนัยสําคัญ นักวิจัยพบว่าในแบบจําลองการรักษา CAR-T แบบต้าน CD19 หนูเกือบทั้งหมดในกลุ่มที่ได้รับ CAR-T เสริมด้วย NAD+ สามารถกําจัดเนื้องอกได้ ขณะที่กลุ่มที่ได้รับ CAR-T โดยไม่ใช้ NAD+ เสริมเพียงประมาณ 20% ของหนูเท่านั้นที่สามารถกําจัดเนื้องอกได้ สอดคล้องกับนี้ ในแบบจําลองการรักษาด้วยยาต้านจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (anti-PD-1 immune checkpoint inhibitor) เนื้องอก B16F10 มีความทนทานต่อการรักษาต้าน PD-1 ได้ค่อนข้างดี และผลยับยั้งไม่มีความสําคัญ อย่างไรก็ตาม การเจริญเติบโตของเนื้องอก B16F10 ในกลุ่มที่รักษาด้วยยาต้าน PD-1 และ NAD+ อาจถูกยับยั้งอย่างมีนัยสําคัญ จากข้อมูลนี้ การเสริม NAD+ สามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการต้านเนื้องอกของภูมิคุ้มกันบําบัดด้วยเซลล์ T

4. วิธีเสริม NAD+

โมเลกุล NAD+ มีขนาดใหญ่และร่างกายมนุษย์ไม่สามารถดูดซึมหรือใช้ประโยชน์โดยตรงได้ NAD+ ที่รับประทานโดยตรงจะถูกไฮโดรไลซ์โดยเซลล์ขอบแปรงในลําไส้เล็กเป็นหลัก ในแง่ของการคิด ยังมีวิธีอื่นในการเสริม NAD+ คือการหาวิธีเสริมสารบางอย่างเพื่อให้สามารถสังเคราะห์ NAD+ ได้ด้วยตนเองในร่างกายมนุษย์ มีสามวิธีในการสังเคราะห์ NAD+ ในร่างกายมนุษย์ ได้แก่ เส้นทาง Preiss-Handler, เส้นทางสังเคราะห์แบบ de novo และเส้นทางการสังเคราะห์การกู้ภัย แม้ว่าทั้งสามวิธีจะสามารถสังเคราะห์ NAD+ ได้ แต่ก็มีความแตกต่างระหว่างหลักและรอง ในบรรดานั้น NAD+ ที่ผลิตโดยสองเส้นทางสังเคราะห์แรกคิดเป็นเพียงประมาณ 15% ของ NAD+ ทั้งหมดในมนุษย์ และอีก 85% ที่เหลือเกิดขึ้นผ่านกระบวนการสังเคราะห์เชิงแก้ไข กล่าวอีกนัยหนึ่ง เส้นทางการสังเคราะห์จากซาลเวจเป็นกุญแจสําคัญที่ทําให้ร่างกายมนุษย์สามารถเสริม NAD+ ได้

ในบรรดาสารตั้งต้นของ NAD+ นิโคตินาไมด์ (NAM), NMN และนิโคตินาไมด์ไรโบส (NR) ต่างสังเคราะห์ NAD+ ผ่านเส้นทางการสังเคราะห์แบบกู้ภัย ดังนั้นสารทั้งสามนี้จึงกลายเป็นทางเลือกของร่างกายในการเสริม NAD+

แม้ว่า NR จะไม่มีผลข้างเคียง แต่ในกระบวนการสังเคราะห์ NAD+ ส่วนใหญ่จะไม่ถูกเปลี่ยนเป็น NMN โดยตรง แต่ต้องถูกย่อยเป็น NAM ก่อน และจึงเข้าร่วมในการสังเคราะห์ NMN ซึ่งยังไม่สามารถหลีกเลี่ยงข้อจํากัดของเอนไซม์จํากัดอัตราได้ ดังนั้นความสามารถในการเสริม NAD+ ผ่านการให้ NR ทางปากจึงมีข้อจํากัด

ในฐานะสารตั้งต้นสําหรับการเสริม NAD+ NMN ไม่เพียงแต่ข้ามข้อจํากัดของเอนไซม์ที่จํากัดอัตราเท่านั้น แต่ยังถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วในร่างกายและสามารถเปลี่ยนเป็น NAD+ ได้โดยตรง ดังนั้นจึงสามารถใช้เป็นวิธีที่ตรง รวดเร็ว และมีประสิทธิภาพในการเสริม NAD+

รีวิวจากผู้เชี่ยวชาญ:

ซู เฉินฉี (ศูนย์ความเป็นเลิศและนวัตกรรมด้านวิทยาศาสตร์เซลล์โมเลกุล สถาบันวิทยาศาสตร์จีน ผู้เชี่ยวชาญด้านภูมิคุ้มกันวิทยา)

การรักษามะเร็งเป็นปัญหาในโลกนี้ การพัฒนาภูมิคุ้มกันบําบัดได้ชดเชยข้อจํากัดของการรักษามะเร็งแบบดั้งเดิมและขยายวิธีการรักษาของแพทย์ ภูมิคุ้มกันบําบัดมะเร็งสามารถแบ่งออกเป็นการบล็อกจุดตรวจภูมิคุ้มกัน การบําบัดเซลล์ทีดัดแปลง วัคซีนมะเร็ง ฯลฯ วิธีการรักษาเหล่านี้มีบทบาทสําคัญในการรักษามะเร็งทางคลินิก ในขณะเดียวกัน งานวิจัยภูมิคุ้มกันบําบัดในปัจจุบันก็เน้นไปที่วิธีการเพิ่มประสิทธิภาพของภูมิคุ้มกันบําบัดและขยายกลุ่มผู้ได้รับประโยชน์จากภูมิคุ้มกันบําบัด