โคเอนไซม์ NAD+ สามารถเสริมภูมิคุ้มกันต้านมะเร็งได้! ความคิดเห็นจากผู้เชี่ยวชาญจากสถาบันวิทยาศาสตร์จีน

เมื่อวันที่ 10 สิงหาคม 2021 นักวิจัยจากมหาวิทยาลัยวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีเซี่ยงไฮ้ได้ตีพิมพ์บทความชื่อว่า NAD+ supplement potentiates tumor killing function by rescuing defective TUBBY-mediated NAMPT transcription in tumor infiltrated T cells ในวารสาร Cell Reports ซึ่งเผยให้เห็นว่าเมื่อเสริม NAD+ ในระหว่างการบำบัดด้วย CAR-T และการบำบัดด้วยตัวยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกัน จะสามารถปรับปรุงกิจกรรมต้านมะเร็งของทีเซลล์ได้

ในปัจจุบัน สารตั้งต้นเสริมของ NAD+ ซึ่งเป็นผลิตภัณฑ์เสริมอาหาร ได้รับการยืนยันความปลอดภัยสำหรับการบริโภคของมนุษย์แล้ว ความสำเร็จนี้เป็นวิธีการใหม่ที่ง่ายและเป็นไปได้ในการปรับปรุงกิจกรรมต้านมะเร็งของทีเซลล์

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันมะเร็ง รวมถึงการถ่ายโอนเซลล์เม็ดเลือดขาวที่แทรกซึมในเนื้องอก (TILs) ที่เกิดขึ้นตามธรรมชาติ และทีเซลล์ที่ถูกดัดแปลงพันธุกรรม รวมถึงการใช้การปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน (ICB) เพื่อเพิ่มการทำงานของทีเซลล์ ได้กลายเป็นแนวทางที่มีแนวโน้มดีในการบรรลุการตอบสนองทางคลินิกที่ยั่งยืนสำหรับมะเร็งที่ดื้อต่อการรักษา (Lee et al., 2015; Rosenberg and Restifo, 2015; Sharma and Allison, 2015) แม้ว่าการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันจะถูกใช้ในคลินิกได้สำเร็จ แต่จำนวนผู้ป่วยที่ได้รับประโยชน์ยังคงจำกัด (Fradet et al., 2019; Newick et al., 2017) การกดภูมิคุ้มกันที่เกี่ยวข้องกับสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก (TME) กลายเป็นสาเหตุหลักของการตอบสนองต่ำและ/หรือไม่ตอบสนองต่อการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันทั้งสองแบบ (Ninomiya et al., 2015; Schoenfeld and Hellmann, 2020) ดังนั้น ความพยายามในการศึกษาและเอาชนะข้อจำกัดที่เกี่ยวข้องกับ TME ในการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันจึงเป็นเรื่องเร่งด่วนอย่างยิ่ง

ความจริงที่ว่าเซลล์ภูมิคุ้มกันและเซลล์มะเร็งมีวิถีเมแทบอลิซึมพื้นฐานหลายอย่างร่วมกัน บ่งบอกถึงการแข่งขันที่ไม่อาจประนีประนอมได้สำหรับสารอาหารใน TME (Andrejeva and Rathmell, 2017; Chang et al., 2015) ในระหว่างการแพร่กระจายที่ไม่สามารถควบคุมได้ เซลล์มะเร็งจะใช้วิถีทางเลือกเพื่อสร้างเมแทบอไลต์ที่รวดเร็วยิ่งขึ้น (Vander Heiden et al., 2009) ด้วยเหตุนี้ การพร่องสารอาหาร ภาวะขาดออกซิเจน ความเป็นกรด และการสร้างเมแทบอไลต์ที่อาจเป็นพิษใน TME อาจขัดขวางการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ประสบความสำเร็จ (Weinberg et al., 2010) แท้จริงแล้ว TILs มักประสบกับความเครียดจากไมโตคอนเดรียภายในเนื้องอกที่กำลังเติบโตและกลายเป็นเซลล์ที่หมดสภาพ (Scharping et al., 2016) ที่น่าสนใจคือ การศึกษาหลายชิ้นยังบ่งชี้ว่าการเปลี่ยนแปลงเมแทบอลิซึมใน TME สามารถปรับเปลี่ยนการแยกความแตกต่างและการทำงานของทีเซลล์ได้ (Bailis et al., 2019; Chang et al., 2013; Peng et al., 2016) หลักฐานทั้งหมดนี้เป็นแรงบันดาลใจให้เราตั้งสมมติฐานว่าการปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึมในทีเซลล์อาจช่วยพวกมันจากสภาพแวดล้อมเมแทบอลิซึมที่เคร่งเครียด ซึ่งจะช่วยฟื้นฟูกิจกรรมต้านมะเร็งของพวกมัน (Buck et al., 2016; Zhang et al., 2017)

ในการศึกษานี้ โดยการรวมการคัดกรองทางพันธุกรรมและเคมี เราระบุว่า NAMPT ซึ่งเป็นยีนสำคัญที่เกี่ยวข้องกับการสังเคราะห์ NAD+ มีความจำเป็นต่อการกระตุ้นทีเซลล์ การยับยั้ง NAMPT ทำให้ระดับ NAD+ ในทีเซลล์ลดลงอย่างมาก ซึ่งขัดขวางการควบคุมไกลโคไลซิสและการทำงานของไมโตคอนเดรีย ปิดกั้นการสังเคราะห์ ATP และลดทอนสัญญาณการส่งสัญญาณที่ปลายน้ำของตัวรับทีเซลล์ (TCR) จากข้อสังเกตที่ว่า TILs มีระดับ NAD+ และ NAMPT ต่ำกว่าทีเซลล์จากเซลล์เม็ดเลือดขาวในเลือดส่วนปลาย (PBMCs) ในผู้ป่วยมะเร็งรังไข่ เราทำการคัดกรองทางพันธุกรรมในทีเซลล์และระบุว่า Tubby (TUB) เป็นปัจจัยการถอดรหัสสำหรับ NAMPT สุดท้าย เราใช้ความรู้พื้นฐานนี้ในทางคลินิก (ก่อนคลินิก) และแสดงหลักฐานที่แข็งแกร่งว่าการเสริม NAD+ ช่วยปรับปรุงกิจกรรมการฆ่าต้านมะเร็งได้อย่างมากทั้งในการบำบัดด้วย CAR-T ที่ถ่ายโอนแบบ adoptive และการบำบัดด้วยการปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน ซึ่งบ่งชี้ถึงศักยภาพที่ดีในการกำหนดเป้าหมายเมแทบอลิซึมของ NAD+ เพื่อรักษามะเร็งได้ดีขึ้น

1. NAD+ ควบคุมการกระตุ้นทีเซลล์โดยส่งผลต่อเมแทบอลิซึมพลังงาน

หลังจากการกระตุ้นด้วยแอนติเจน ทีเซลล์จะผ่านการปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึม จากการออกซิเดชันของไมโตคอนเดรียไปเป็นไกลโคไลซิสเป็นแหล่งหลักของ ATP ในขณะที่รักษาการทำงานของไมโตคอนเดรียให้เพียงพอเพื่อสนับสนุนการเพิ่มจำนวนเซลล์และการทำงานของเอฟเฟกเตอร์ เนื่องจาก NAD+ เป็นโคเอนไซม์หลักสำหรับรีดอกซ์ นักวิจัยจึงตรวจสอบผลของ NAD+ ต่อระดับเมแทบอลิซึมในทีเซลล์ผ่านการทดลอง เช่น แมสสเปกโตรเมทรีเมแทบอลิซึมและการติดฉลากไอโซโทป ผลการทดลองในหลอดทดลองแสดงให้เห็นว่าการขาด NAD+ จะลดระดับไกลโคไลซิส วงจร TCA และเมแทบอลิซึมของห่วงโซ่การขนส่งอิเล็กตรอนในทีเซลล์อย่างมีนัยสำคัญ ผ่านการทดลองการเติม ATP นักวิจัยพบว่าการขาด NAD+ ส่วนใหญ่ยับยั้งการผลิต ATP ในทีเซลล์ ซึ่งจะลดระดับการกระตุ้นทีเซลล์

2. วิถีการสังเคราะห์ NAD+ แบบกอบกู้ที่ควบคุมโดย NAMPT มีความจำเป็นต่อการกระตุ้นทีเซลล์

กระบวนการปรับโปรแกรมเมแทบอลิซึมควบคุมการกระตุ้นและการแยกความแตกต่างของเซลล์ภูมิคุ้มกัน การกำหนดเป้าหมายเมแทบอลิซึมของทีเซลล์เป็นโอกาสในการปรับการตอบสนองภูมิคุ้มกันในระดับเซลล์ เซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอก ระดับเมแทบอลิซึมของพวกมันจะได้รับผลกระทบตามไปด้วย นักวิจัยในบทความนี้ค้นพบบทบาทสำคัญของ NAMPT ในการกระตุ้นทีเซลล์ผ่านการคัดกรอง sgRNA ทั่วทั้งจีโนมและการคัดกรองสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กที่เกี่ยวข้องกับเมแทบอลิซึม นิโคตินาไมด์อะดีนีนไดนิวคลีโอไทด์ (NAD+) เป็นโคเอนไซม์สำหรับปฏิกิริยารีดอกซ์และสามารถสังเคราะห์ได้ผ่านวิถีการกอบกู้ วิถีการสังเคราะห์ใหม่ และวิถี Preiss-Handler เอนไซม์เมแทบอลิซึม NAMPT ส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับวิถีการสังเคราะห์ NAD+ แบบกอบกู้ การวิเคราะห์ตัวอย่างเนื้องอกทางคลินิกพบว่าในทีเซลล์ที่แทรกซึมในเนื้องอก ระดับ NAD+ และระดับ NAMPT ต่ำกว่าทีเซลล์อื่น นักวิจัยคาดการณ์ว่าระดับ NAD+ อาจเป็นหนึ่งในปัจจัยที่ส่งผลต่อกิจกรรมต้านมะเร็งของทีเซลล์ที่แทรกซึมในเนื้องอก

3. เสริม NAD+ เพื่อเพิ่มกิจกรรมต้านมะเร็งของทีเซลล์

การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันเป็นงานวิจัยเชิงสำรวจในการรักษาโรคมะเร็ง แต่ปัญหาหลักคือกลยุทธ์การรักษาที่ดีที่สุดและประสิทธิผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันในประชากรโดยรวม นักวิจัยต้องการศึกษาว่าการเพิ่มความสามารถในการกระตุ้นการทำงานของทีเซลล์โดยการเสริมระดับ NAD+ สามารถเพิ่มประสิทธิผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ใช้ทีเซลล์เป็นพื้นฐานได้หรือไม่ ในเวลาเดียวกัน ในแบบจำลองการบำบัดด้วย CAR-T ที่ต่อต้าน CD19 และแบบจำลองการบำบัดด้วยตัวยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่ต่อต้าน PD-1 ได้รับการยืนยันว่าการเสริม NAD+ ช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการฆ่าเซลล์มะเร็งของทีเซลล์ได้อย่างมีนัยสำคัญ นักวิจัยพบว่าในแบบจำลองการรักษาด้วย CAR-T ที่ต่อต้าน CD19 หนูเกือบทั้งหมดในกลุ่มที่ได้รับการบำบัดด้วย CAR-T ร่วมกับการเสริม NAD+ สามารถกำจัดเนื้องอกได้สำเร็จ ในขณะที่กลุ่มที่ได้รับการบำบัดด้วย CAR-T โดยไม่เสริม NAD+ มีหนูเพียงประมาณ 20% เท่านั้นที่กำจัดเนื้องอกได้สำเร็จ สอดคล้องกับสิ่งนี้ ในแบบจำลองการบำบัดด้วยตัวยับยั้งจุดตรวจภูมิคุ้มกันที่ต่อต้าน PD-1 เนื้องอก B16F10 ค่อนข้างทนทานต่อการรักษาด้วยการต่อต้าน PD-1 และผลการยับยั้งไม่ชัดเจน อย่างไรก็ตาม การเจริญเติบโตของเนื้องอก B16F10 ในกลุ่มที่ได้รับการรักษาด้วยการต่อต้าน PD-1 ร่วมกับการเสริม NAD+ สามารถถูกยับยั้งได้อย่างมีนัยสำคัญ จากสิ่งนี้ การเสริม NAD+ สามารถเพิ่มประสิทธิภาพในการต่อต้านเนื้องอกของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันที่ใช้ทีเซลล์เป็นพื้นฐานได้

4. วิธีเสริม NAD+

โมเลกุล NAD+ มีขนาดใหญ่และไม่สามารถถูกดูดซึมและนำไปใช้โดยร่างกายมนุษย์ได้โดยตรง NAD+ ที่รับประทานโดยตรงทางปากส่วนใหญ่จะถูกย่อยโดยเซลล์ขอบแปรงในลำไส้เล็ก ในแง่ของความคิด ยังมีอีกวิธีหนึ่งในการเสริม NAD+ ซึ่งก็คือการหาวิธีเสริมสารบางชนิดเพื่อให้ร่างกายสามารถสังเคราะห์ NAD+ ได้ด้วยตัวเอง มีสามวิธีในการสังเคราะห์ NAD+ ในร่างกายมนุษย์: วิถี Preiss-Handler วิถีการสังเคราะห์ใหม่ และวิถีการสังเคราะห์ซ่อมแซม แม้ว่าทั้งสามวิธีจะสามารถสังเคราะห์ NAD+ ได้ แต่ก็มีความแตกต่างระหว่างวิธีหลักและวิธีรอง ในจำนวนนี้ NAD+ ที่ผลิตโดยสองวิถีแรกคิดเป็นเพียงประมาณ 15% ของ NAD+ ทั้งหมดในร่างกายมนุษย์ ส่วนที่เหลืออีก 85% เกิดขึ้นผ่านวิถีการสังเคราะห์ซ่อมแซม กล่าวอีกนัยหนึ่ง วิถีการสังเคราะห์ซ่อมแซมเป็นกุญแจสำคัญในการเสริม NAD+ ของร่างกายมนุษย์

ในบรรดาสารตั้งต้นของ NAD+ นิโคตินาไมด์ (NAM) NMN และนิโคตินาไมด์ไรโบส (NR) ล้วนสังเคราะห์ NAD+ ผ่านวิถีการสังเคราะห์ซ่อมแซม ดังนั้นสารทั้งสามชนิดนี้จึงกลายเป็นตัวเลือกของร่างกายในการเสริม NAD+

แม้ว่า NR เองจะไม่มีผลข้างเคียง แต่ในกระบวนการสังเคราะห์ NAD+ ส่วนใหญ่ไม่ได้ถูกแปลงเป็น NMN โดยตรง แต่ต้องถูกย่อยเป็น NAM ก่อน แล้วจึงเข้าร่วมในการสังเคราะห์ NMN ซึ่งยังคงไม่สามารถหลีกเลี่ยงข้อจำกัดของเอนไซม์จำกัดอัตราได้ ดังนั้น ความสามารถในการเสริม NAD+ ผ่านการรับประทาน NR ทางปากจึงมีจำกัดเช่นกัน

ในฐานะสารตั้งต้นสำหรับการเสริม NAD+ NMN ไม่เพียงแต่หลีกเลี่ยงข้อจำกัดของเอนไซม์จำกัดอัตรา แต่ยังถูกดูดซึมอย่างรวดเร็วในร่างกายและสามารถแปลงเป็น NAD+ ได้โดยตรง ดังนั้นจึงสามารถใช้เป็นวิธีการเสริม NAD+ ที่ตรงไปตรงมา รวดเร็ว และมีประสิทธิภาพ

ความคิดเห็นจากผู้เชี่ยวชาญ:

Xu Chenqi (ศูนย์ความเป็นเลิศและนวัตกรรมวิทยาศาสตร์เซลล์โมเลกุล สถาบันวิทยาศาสตร์จีน ผู้เชี่ยวชาญด้านการวิจัยภูมิคุ้มกันวิทยา)

การรักษาโรคมะเร็งเป็นปัญหาของโลก การพัฒนาการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันได้ชดเชยข้อจำกัดของการรักษาโรคมะเร็งแบบดั้งเดิมและขยายวิธีการรักษาของแพทย์ การบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันสำหรับโรคมะเร็งสามารถแบ่งออกเป็นการบำบัดแบบปิดกั้นจุดตรวจภูมิคุ้มกัน การบำบัดด้วยทีเซลล์ที่ถูกวิศวกรรม วัคซีนมะเร็ง เป็นต้น วิธีการรักษาเหล่านี้มีบทบาทบางอย่างในการรักษาทางคลินิกของโรคมะเร็ง ในเวลาเดียวกัน สิ่งนี้ยังทำให้จุดเน้นปัจจุบันของการวิจัยการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันอยู่ที่วิธีการเพิ่มประสิทธิผลของการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกันให้ดียิ่งขึ้นและขยายกลุ่มผู้ได้รับประโยชน์จากการบำบัดด้วยภูมิคุ้มกัน